167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
15 167924 16 mék és a viszonylag kisebb mennyiségű melléktermék, az N,N'-dicefalosporanil-karbamid elkülönítését. Az 5,5-4,5 pH-értékeken kapott extraktumok a célterméknek csak kis mennyiségeit tartalmazzák, ezeket és a 3,0 pH-értékű vizes fázist, amely még kevés célterméket tartalmaz, elöntjük. A 4,0-3,0 pH-értékeken kapott extraktumokat egyesítjük, kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban teljesen bepároljuk. A maradékot dietiléterrel elmorzsoljuk, szívatással szűrjük és dietiléterrel mossuk. A terméket vákuumban alaposan megszárítva kapjuk a kristályos szilárd végterméket, amelynek súlya 2,3 g (kb. 58% hozam). Mivel a termék legfeljebb 5 mól% karbamidot tartalmaz, a végtermék tisztasága 90 súly% felett van (a vékonyréteg- kromatogram és PMR spektrum szerint). IR spektrum (KBr-pasztilla, cm-1 ): +3500 és ±2600, 3285, 1780, 1740, ±1720 és 1710 (vállak), 1390 és/vagy 1350, 1230. PMR spektrum (60 Mc, D6 -DMSO, 2,2-dimetil-szilapentán-5-szulfonát mint belső standard, 5-értékek ppm-ben): 2,05 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,6 (széles s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,87 (q, JAB = 12,7 cps) és ±5,2 (d, J = 4,7 cps) együtt 3H, ±5,7 (q, J = 4,7 és J' = 8,2 cps, IH), ±9,3 (d, J' = 8,2 cps, kb. 0,8H). 11. példa Az alábbi penicillineket, cefalosporinokat és dezacetoxi-cefalosporinokat a 10. példában leírt módon állítjuk elő, a megfelelő 1,2,4-oxadiazol-ecetsavból és a 6-amino-penicillánsav vagy 7-aminocefalosporánsav vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav trimetil-szilil-észterének izocianátjából kiindulva: A) 6- {[3-(2,6-diklórfenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il]acetamido} -penicillánsav; B) 6-[(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-acetamido]penicillánsav-nátriumsó. H2 0; C) 7- {[3-(2,6-diklórfenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]acetamidoj -cefalosporánsav; D) 7-[(5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-acetamido]cefalosporánsav; E) 7-{ [3-(2,6-diklórfenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il]acetamidoj -dezacetoxi-cefalosporánsav; F) 7-[(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-acetamido]dezacetoxi-cefalosporánsav; G) 6-[(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-acetamido]penicillánsav-nátriumsó. H2 0; H) DL-6[ a-metil-(3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)acetamido]-penicillánsav; I) DL-7-[a-metil-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-acetamidoj-cefalos poránsav; K) DL-7-[ a-metil(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)acetamidoj-cefalosporánsav; L) 7-[7-(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-acetamido]-cefalosporánsav és M)6-[a-metil-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)acetamido]-penicillánsav-nátriumsó. H2 0. Néhány kivételtől eltekintve — amelyeket jelezni fogunk - valamennyi reakciót szobahőmérsékleten (kb. 20 °C), az izocianát és a karbonsav ekvimolekuláris mennyiségeivel és 5-10 mól% N-vinil-imidazol katalizátorral végezzük. A 6-aminopenicillánsav és 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav trimetil-szilil-észtereinek izocianátjait szilárd alakban, 90% feletti tisztaságban alkalmazzuk. A trimetilszilil-7-izocianáto-cefalosporanátot meghatározott tartalmú, jó minőségű, stabil, toluolos oldat alakjában alkalmazzuk. Mindegyik példánál megadjuk a reakcióközeget, a megközelítő reakcióidőt, a végtermék tisztaságára 5 vonatkozó adatokat, a hozamot és az IR spektrum (KBr-pasztilla, értékek cm-'-ben) és/vagy a PMR spektrum (60 Mc, d6 -DMSO, 2,2-dimetil-szilapentén-5-szulfonát mint belső standard, 5-értékek ppm-ben) adatait. Az izolálási eljárások hasonlóak a 10. 10 példában leírthoz, de természetesen az egyes vegyületekhez alkalmazva. A megadott hozamokat minden esetben az első kísérletben kaptuk. A hozamot jelző számok ezért nem abszolút értékek. 15 A) Diklórmetán; 2 óra; izocianát 10 mól% feleslegben; kissé sárga kristályok; tisztaság legalább 95%; hozam 90% (a savra számítva, 80% az izocianátra számítva); IR: ±3500 és ±2600, 3300,1780, ±1730,1680,1580, 20 1560, ±1540, 1430, 1380, 800 és 785; PMR: 1,5 és 1,65 (2 szingulett, 6H), 4,3 (egybeeső szingulettek, 3H), ±5,6 (multiplett, 2H), 7,7 (éles spinfelhasadás, 3H) és 9,25 (d, J * 8,5 cps, 0,8H). B) Diklórmetán; 2 óra; színtelen kristályos szilárd 25 anyag; tisztaság 90% felett; hozam 52%; IR: ±3350, ±3400-3600, 1780, 1690,1620, ±1570, 1400, 1380, váll, 1350 váll, 1330 és 1250; PMR: 1,51 és 1,62 (2 szingulett, 6H), 2,35 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,2 (egybeeső szingulettek, ±3H), 5,45 30 (multiplett centrum, 2H), 9,1 (d, J * 8,5 cps, 0,8H). C) Diklórmetán-toluol keveréke; 6 óra; tisztaság kb. 90%; hozam 43%; IR: ±3500 és ±2600, 3300, 1780,1735, vállak ±1720 és 1700, 1680, 1580, 1560, ±1540, 1435, 1410 váll, 35 1380,1350, 1230 (igen intenzív), 795 és 785; PMR: 2,07 (s, 3H), 3,6 (széles s, 2H), 3,76, 4,29 (s, 2H), 4,92 (q, JAB = 12,7 cps) és ±5,2 (d, J = 4,7 cps) együtt 3H, ±5,75 (q, J = 4,7 és J' = 8,0 cps, IH), 7,7 (éles spinfelhasadás, 3H) és9,45 (d, J' = 8,0 cps, 0,8 H). 40 D) Diklórmetán-toluol-tetrahidrofurán keveréke; 7 óra; tisztaság 90% felett; hozam 10%; IR: ±3500 és ±2600, 3290, 1780, 1735,1715,1660, 1690, 1550, 1430,1385, 1370 és 1240; PMR: 2,05 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,6 (széles s, 2H), 45 3,76, 4,90 (q, JAB = 12,7 cps) és ±5,15 (d, J = 4,7 cps) együtt 3H, ±5,7 (q, J = 4,7 és J' = 8,0 cps, IH) és 9,2 (d, J' = 8,0 cps, 0,8H). E) Diklórmetán; 6 óra; katalizátor: N-vinil-imidazol és nyomokban 4-metoxi-piridin-N-oxid. 1H2 0; 50 tisztaság 95% felett; hozam 90% felett (a savra számítva, 80% felett az izocianátra számítva, amelyet 10% feleslegben használunk); IR: ±3500 és ±2600, 3300, 1778, ±1700 (széles, intenzív), 1580, 1560, 1540, 1440, 1410 váll, 1380 55 váll, 1360, ±1240, 800 és 790 váll; PMR: 2,08 (s, 3H), 3,5 q, JAB « 17,5 cps, 2H), 4,29 (s, 2H), ±5,15 (d, J = 4,5 cps, IH), ±5,65 (q, J = 4,5 és J' = 8,0 cps, IH), 7,7 (éles spinfelhasadás, 3H) és 9,4 (d, J' = 8,0 cps, 0,9H). 60 F) Diklórmetán; 2 óra; tisztaság legalább 95%; hozam 68%; IR: ±3500 és ±2600, 3300, 1785, 1720,1665,1635, 1595, 1550, 1435, 1400, 1370 (erős), 1345 és 1240; PMR: 2,06 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,5 )q, JAB * 18 65 cps, 2H), 4,06 (s, 2H), ±5,1 (d, J = 4,5 cps, IH), ±5,6 8
