167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
13 167924 14 tett oldatát vízmentes körülmények között 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Különböző időpontokban mintákat veszünk. A széntetrakloridot úgy távolítjuk el, hogy a mintákon száraz nitrogéngázt fújatunk át. Ezután a maradékot 5 vízmentes kloroformban feloldjuk, és a reakció lefolyásának vizsgálata céljából felvesszük az IR spektrumot. Az IR spektrumokból kitűnik, hogy a reakciókeveréket 10 percnél tovább nem kell forralni (3—5 perc elegendő). Az így készített reaktív köztitermék nem a 10 savklorid, de igen reaktív vegyület. Ez a reaktív köztitermék azonban aminokkal reagáltatva a várt amidokat igen kis hozammal adja. Az IR spektrumokban tapasztalatilag talált változások a következők: a kiindulási sav kloroformos oldatának 15 lényeges jellemzői a monomer OH 3500 cm-1 ,a dimer OH kb. 3000-3200 cm-', a monomer C=0 (váll) ± 1760 cm-1 és a dimer C=0 1730 cm -1 értékeknél. 3 perc visszafolyatásos forralás után mind a két OH-sáv és a C=0 sáv 1760 cm-1 értéknél 20 teljesen eltűnik. Egy éles és intenzív abszorpciós sáv marad 1740 cm_1 -nél, amely a reaktív vegyületet képviseli. Ha a forralást kb. 10 percnél hosszabb ideig végezzük, akkor az 1740 cm-nél levő abszorpciós sáv csökken és legalább 4 más abszorpciós sáv jelenik 25 meg 1660 és 1800 cm"' között, amelyek közül egy (1790-nél) feltehetően a valódi savkloridot képviseli. b) 3-(2,4,6-trimetilfenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav-anilid 1 mmól kiindulási vegyületet, úgy mint fent,. 0,11 30 ml tionilkloriddal 5 ml széntetrakloridban kb. 0,005 ml dimetilformamid jelenlétében kezeljük. A keveréket 3 percig visszafólyatással forraljuk, majd 0,3 ml anilint adunk hozzá és 5 percig forraljuk. A keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 35 ml toluolt 35 és 25 ml vizet és hígított sósav-oldatot adunk, amíg a pH értéke 1,5 lesz. A fázisok szétválasztása után a szerves fázist 20 ml 4 n sósavval, majd 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist teljesen bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és aktívszénnel kezeljük. Az 40 így kapott színtelen etanolos oldatot ismét bepároljuk, a színtelen kristályos maradékot n-hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Az előállított termék szerkezetét az IR és PMR spektrumok igazolják. PMR spektrum (60 Mc, CDC13 4- d 6 -DMSO, tetrame- 45 tilszilán min belső standard, 5-értékek ppm-ben): 2,16 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), kb. 5,1 (széles, kb. 1H), 6,91 (s) és kb. 6,8-7,8 (multiple«) együtt 7H. IR spektrum (KBr-pasztilla, cm-1): 3300, 1660, 1600, 1580, 1545,1355 és 1240. 50 9. példa 7-{[2-(2,4,6-trimetilfenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-acetamidq} -cefalosporánsav 967 mg (3,66 mmól) 7-amino-cefalosporánsavból 55 indulunk ki, amelyet 20 ml etilacetátban szuszpendálunk, s így egy nagyobb mennyiségű N,0-bisz-trímetilszilil-7-amino-cefalosporánsavat és egy kisebb mennyiségű trimetilszilil-7-amino-cefalosporanátot állítunk elő a szokott módon úgy, hogy a kiindulási anyaghoz 60 1,02 ml (7,32 mmól) trietil-amint és 0,92 ml (7,32 mmól) trimetilklórszilánt adunk 5 C°-on, majd a reakciókeveréket 30 percig 30 C°-on keverjük. Az így kapott reakciókeverékhez 0,43 ml (3,66 mmól)kinolint adunk. 65 Közben 900 mg (3,66 mmól) 3<2,4,6-trimetilfenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavat a 8a) példában leírt módon a reaktív köztitermékké alakítjuk, 15 ml száraz széntetrakloridot, 0,4 ml tionilkloridot és kb. 0,02 ml dimetilformamidot használva. Kb. 5 perc visszafolyatással végzett forralás után a bíborszínű oldatot vákuumban teljesen bepároljuk és a maradékot 6 ml száraz etilacetátban oldjuk. Miután szobahőmérsékletre (kb. 20 C°-ra) lehűtöttük, az így kapott oldatot gyorsan az első oldathoz adjuk. Az ún. „savklorid" hozzáadása kb. 5 °C hőmérséklet-emelkedést idéz elő. Ezután a reakciókeveréket még 30 percig 30 C°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 175 ml jeges vízbe öntjük, és pH-értékét 7,0-re beállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml dietiléterrel mossuk. A vizes fázis pH-értékét 3,7-re beállítjuk, majd négyszer 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az így kapott extraktumokat egyesítjük, kistérfogatú jeges vízzel mossuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szívatással újra szűrjük. A csaknem színtelen szűrletet teljesen bepároljuk, és vákuumban tökéletesen megszárítjuk. 650 mg szilárd terméket kapunk, amely a vékonyréteg-kromatogram szerint nem tökéletesen tiszta. A nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A nyers és a tiszta termék IR spektrumai azonban alig különböznek egymástól. IR spektrum (KBr-pasztilla, cm"1 ): ±3500 és ±2600, 3280 1780, 1735, 1700, 1660, 1610, 1575, 1540, 1380 és/vagy 1355 és 1230 (igen intenzív). 10. példa 7-[3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-acetamido]-cefalosporánsav Az alábbi műveletek során száraz nitrogéngáznak a folyékony reakciókeverék felszíne felett történő átvezetésével állandó száraz körülményeket biztosítunk. 10 mmól tirmetilszilil-7-izocianáto-cefalosporanát 19 ml toluollal készített oldatát gyorsan hozzáadjuk 1,42 g (10 mmól) nyers (92-95% tisztaságú) és esetleg kissé nedves 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav 25 ml száraz diklórmetánnal készített oldatához. Az oldat katalizátorként 0,05 ml N-vinil-imidazolt is tartalmaz. Viszonylag gyors reakció zajlik le, ami az erős szén-dioxidfejlődésből és a gyors csapadékképződésből látszik, ez a csapadék a reakció további során fokozatosan feloldódik. A csapadék a karbonsavnak az izocianáthoz történő hozzáadása során képződött, rosszul oldódó vegyes anhidrid. A labilis vegyes anhidridnek főképpen a céltermék cefalosporin oldható trimetilszililészterévé és szén-dioxiddá történő bomlását a katalizátor irányítja és idézi elő. A reakciókeveréket 4 órán át szobahőmérsékleten kezelve, a szén-dioxid fejlődés gyakorlatilag megszűnik. Ekkor vákuumban végzett betöményítéssel a diklórmetánt az oldatból eltávolítjuk. A visszamaradó oldatot lassan 50 ml jeges víz és 50 ml etilacetát erélyesen kevert elegyébe öntjük, s egyidejűleg a reakciókeverék pH-értékét hígított nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával 7,0 pH-értéken tartjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist elöntjük és a vizes fázist etilacetáttal ismételten extraháljuk, az extrahálást 5,5 pH-értéken kezdve, majd 5,0, 4,5,4,0, 3,5 és végül 3,0 pH-értéken végezve, így elősegítve a célter-
