167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
11 167924 12 ő-értékre ppm-ben): 1,40 (t, J=7,5 cps, 3H), 2,92 (q, J = 7,5 cps, 2H), 3.84 (s, 2H), kb. 8,6 (s, 1H). 5. példa Metil-3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-acetát 14g 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav 500 ml dietiléterrel készített hideg (kb. 2 °C) oldatához keverés közben hozzáadjuk feleslegben levő diazometán dietiléterrel készített oldatát. Miután a kezdeti élénk nitrogéngáz fejlődés befejeződik, az oldatot gőzfürdőn kb. 250 ml térfogatra betöményítjük. Az oldatot háromszor 100 ml vízzel mossuk, a mosófolyadékokat egyesítjük, pH-értéküket 9,0-re beállítjuk és dietiléterrel extraháljuk a mosások alatt a víz által kioldott termék visszanyerése céljából. Az egyesített éteres extraktumokat víztaszító papírszűrőn szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 órán át 8 Hgmm nyomáson tartva a maradék olaj súlya 14,8 g. A sárga olajat 0,4-0,5 Hgmm nyomáson desztilláljuk. A 70-71 °C forráspontú frakció tartalmazza a metil-3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-acetátot. A termék súlya 12,3 g n 2 £ = 1,4472. PMR spektrum (60 Mc, CDC13 , tetrametilszilán belső standard, 6-értékek ppm-ben): 2,38 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (s, 2H). IR spektrum (NaCl-ablak, cm"1 ): 3020, 2985, 2870, 1760 és 1600. 6. példa Dl-£ó- [a-fenil-3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il]-acetamido} -penicillánsav-nátrium 1,74 g (10 mmól) 3-metil-5-benzil-l,2,4-oxadiazol 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához -(95-90) C°-on cseppenként hozzáadjuk 9 ml n-butillítiumnak 4,5 ml n-hexán és 4,5 ml toluol keverékével készített oldatát. Az így kapott sárga színű folyékony reakciókeveréket —90 C°-on még 30 percig keverjük. Ezután 2,6 g (8,3 mmól) trimetilszilil-6-izocianáto-penicillanát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lassan, cseppenként hozzáadjuk, miközben a reakcióhőmérsékletet valamivel -90 °C alatt tartjuk. A reakciókeveréket —90 C°-on még 30 percig keverjük, majd pipettával 1,2 ml trimetil-klórszilánt adunk hozzá. Az így kapott, még tiszta oldatot néhány percig kb. —80 C°-on keverjük, majd 25 ml jeges vízbe öntjük. Ezután hígított nátrium-hidroxidoldatot adunk a keverékhez, amíg pH-értéke 7,0-ra áll be. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist elöntjük és a vizes fázist kétszer 30 ml dietiléterrel kirázzuk. A vizes fázist 4,5 pH-értékre megsavanyítjuk, majd háromszor 20 ml dietiléterrel extraháljuk. 5 pH-értéken háromszor 20 ml etilacetáttal további három extrakciót végzünk. A savas szerves fázisokat egyesítjük, kis térfogatú jeges vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban kb. 5 ml-re betöményítjük. A betöményített oldathoz hidegen hozzáadjuk nátrium-a-etilkaproát kevés acetonban oldott csekély feleslegét. Az így kapott oldatot feleslegben alkalmazott dietiléterrel kezeljük, amikor is csaknem színtelen szilárd anyag válik ki. A szilárd terméket kiszűrjük és hideg, száraz dietiléterrel mossuk. A hozam 760 mg. A terméket kismennyiségű nátrium-a-etilkaproát szennyezi és kb. 2 mól vizet tartalmaz. A D/L arány kb. 1:1. A PMR spektrum felvételét a végtermék penicillanát d6 -dimetilszulfoxidos oldatában végeztük (2 mikrocsepp DC02 D hozzáadva, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, 2,2-dimetilszilapentán-5-szulfonát belső standard): 1,46 1,52, 1,56 és 1,62 (kb. 6H), 2,34 (s, 3H), 4,22 5 (2 szingulett, 8Y= 1,2 cps, 1H), ±5,5 (q-szerű, 2H), 5,67 (részlegesen deuterizált, kiszélesedő szingulett), ±7,4 (5H)kb. 9,15. 7. példa 10 7-[(3-benzil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-acetamido]-dezacetoxicefalosporánsav 1,74 g (10 mmól) 3-benzil-5-metil-l,2,4-oxadiazol 20 ml száraz toluollal és 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,5 ml (10 mmól) tetrametil-15 etiléndiamint adunk, majd az oldatot -100 C°-ra lehűtjük. Ezután 5 ml n-hexánban oldott kb. 10 mmól n-butillítiumot csepegtetünk -(100-105) C°on a reakciókeverékhez és 1 órán át -100 ± 5 C°-on keverjük, majd -95 °C alatti hőmérsékleten 2,81 g 9 20 mmól) trimetilszilil-7-izocianáto-dezacetoxicefalosporanát 20 ml toluollal és 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakciókeverékhez. Az így kapott elegyet -95 C°-on 90 percig keverjük, majd kb. 15 perc alatt a keverék hőmérsékletét lassan 25 —85 C°-ra emeljük. Ezután a reakciókeveréket 25 ml jeges víz és 25 ml etilacetát erélyesen kevert elegyébe öntjük. Egyidejűleg hígított sósavoldatot adunk a reakciókeverékhez, hogy a pH értékét 4 körül tartsuk. Néhány perc után a pH értékét 7,0-re állítjuk be és a 30 fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist eldobjuk, és a vizes fázist kétszer 80 ml etilacetáttal 6,5 és 6,0 pH-értékeken extraháljuk, s így egy mellékterméket és kismennyiségű célterméket távolítunk el. A céltermék nagyobb részét a vizes fázisból, hatszor 40 ml 35 etilacetáttal végzett extrahálással kapjuk meg, miközben a pH értékét 6,0-ról fokozatosan 4,5-re csökkentjük. Az extraktumokat egyesítjük, kistérfogatú jeges vízzel kétszer mossuk, aktivszénnel kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vá-40 kuumban tökéletesen bepároljuk. A maradékot dietiléterrel elmorzsoljuk, szívatással szűrjük, hideg éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,0 g (25%) színtelen szilárd terméket kapunk. A végtermék dezacetoxi-cefalosporánsav tisztasága 45 90-95% (a vékonyréteg-kromatogram és PMR spektrum szerint). Az IR spektrum abszorpciós maximumai (KBr-pasztilla, cm-1 ): ± 3500 és ±2600, 3280, 1780, 1720, . 1670,1590, 1550,1495. 50 PMR spektrum (60 Mc, d6 -DMSO, 2,2-dimetilszilapentán-5-szulfonát, 5-értékek ppm-ben): 2,06 (s, 3H), 3,5 (q, JAB « 17,5 cps, 2H), 4,06 (s) és 4,10 (s) együtt 4H, ±5,1 (d,J = 4,6 cps, 1H), ±5,6 (q,J = 4,6 cps, J' « 8,0 cps, 1H), 7,35 (s, 5H), 9,3 (d, J' * 8,0 55 cps,0,8H). 8. példa N-fenil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-l,2,4-oxadiazol-5-ilacetamid 60 (a) 3-(2,4,6-trimetilfenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecet-sav köztitermék, amely savkloridhoz hasonló reaktivitású. 250 mg (1 mmól) 3-(2,4,6-trimetilfenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav, 0,005 ml dimetilformamid és 0,11 65 ml tiszta tionilklorid 5 ml széntetrakloriddal készített 6
