167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
167924 10 után 1 liter vizet adunk a szilárd és folyékony anyag keverékéhez. Ezt követően az edény tartalmát választótölcsérbe visszük át, a vizes réteget elkülönítjük és mivel a szilárd anyag csak részben oldódott, 250 ml vizet adunk a só és a szerves oldószer keverékéhez. A 5 keveréket újból kirázzuk és a vizes fázist az első extraktumhoz adjuk. Ezt a műveletet addig ismételjük, amíg az egész szilárd anyag feloldódik a vízben. A szerves fázist elöntjük és a lúgos vizes fázist dietiléterrel háromszor mossuk. Ezután tömény foszforsavat 10 adunk a vizes réteghez, amíg a pH-érték 2,0-ra áll be és a vizes oldatot 60 C°-on vákuumban kb. 2 liter térfogatra bepároljuk. Ezek alatt a műveletek alatt a 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav és az 1,2,4-oxadiazol-3,5-diecetsav (két vagy három nem azonosított 15 melléktermék sokkal kisebb mennyiségeivel szennyezve) keveréke már részben dekarboxileződött 3,5-dimetil-oxádiazollá és 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsawá. A dekarboxilezést tökéletessé tesszük úgy, hogy a savas oldatot 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. 20 A céltermék nagyobb részét háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A többit dietiléterrel 16 órán át végzett folyamatos extrakcióval kapjuk meg. Az egyesített szerves rétegeket tökéletesen bepároljuk, a maradékot kb. 600 ml dietiléterben oldjuk, 25 aktívszénnel kezeljük, szűrjük és teljesen bepároljuk. A részben szilárd maradékot (54,6 g) szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá (az oszlop hossza 38 cm, átmérője 5,7 cm) dietiléterrel, főképpen a valeriánsav eltávolítása céljából. Ily módon kapunk 30 egy 90% feletti tisztaságú terméket (1,6 g) és egy 95% feletti tisztaságú terméket 37,4 g mennyiségben. Az utóbbit toluol-n-heptán keverékéből átkristályosítjuk. A legalább 97% tisztaságú (vékonyréteg-kromatográfiával és PMR spektrummal megállapítva) 5-metil- 35 l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav kitermelése 34,2 g (29%). Op.: 101-103 °C (végső olvadáspont), az anyag 70 °C felett szublimál, megolvad és újra megszilárdul. A pKa -érték (vízben meghatározva): kb. 3,4. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot az 1. 40 példa szerinti rendszerben végeztük. Az Rf-érték kb. 0,25. Az oxadiazol-3-il-ecetsav az előhívó rendszerre kevésbé érzékeny, mint az izomerje. A PMR spektrumot az 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-ilecetsav CDCl3 -mal készített oldatában vettük fel, 45 amelyhez egy kis csepp d6 -DMSO-ot (dimetüszulfoxid) adtunk (60 Mc, 6-értékek ppm-ben, tetrametilszilán belső standard): 2,58 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 10 (s,kb. 1H). IR spektrum (KBr pasztilla, az értékek cm-'-ben): 50 ±3450, 1740 és 1720, 1595, 1430, 1415, 1395, 1380, 1225. Hasonló módon - de az eljárást természetesen az egyes esetekre alkalmazva — más l,2,4-oxadiazol-3-ilecetsavak is előállíthatók, például 55 5-benzil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav Op.: 109-111,5 °C 13 g 3-metil-5-benzil-l,2,4-oxadiazolból kiindulva 5,8 g (34%) tiszta terméket állítunk elő. A reakció elvégzése során az oxadiazol és 2 ekvivalens tetrame- 60 til-etiléndiamin toluollal készített -(75-80 °C hőmérsékletű)-oldatához lassan hozzáadunk 2 ekvivalens n-butillítiumot n-hexánban oldva. Az így kapott reakció keveréket még 6 órán át —78 C°-n keverjük, majd finoman porított szén-dioxidra öntjük. A reak- 65 cióterméket kb. 600 ml vízbe öntjük, pH-értékét 7,0-ra beállítjuk, a fázisokat elkülönítjük és a szerves fázist vízzel egyszer mossuk. A vizes oldatot pH=8,0 értéken 5 órán át dietiléterrel folyamatosan extrahálva tisztítjuk, pH-értékét 5,2-re savanyítjuk, majd kb. 45 C°-on vákuumban betöményítjük, amíg térfogata kb. 300 ml lesz. Ekkor pH-értékét 7,0-ra beállítjuk és szívatással szűrjük. A pH-értékét 1,8-ra beállítjuk, majd diklórmetánnal 16 órán át folyamatos extrahálást végzünk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot minimális térfogatú vízben oldjuk, majd 1,8 pH-értéken dietiléter és etilacetát 1:1 keverékével extraháljuk. A végső extraktumot vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietiléterből kristályosítjuk. Amint arra a leírásban már előzőleg rámutattunk, a primer termék (az a-(5)-fenil-l,2,4-oxadiazol-3,5-diilbiszecetsav) viszonylag enyhe körülmények között szelektív dekarboxileződésnek van kitéve. Azt találtuk azonban, hogy előállíthatjuk úgy is, hogy szobahőmérsékleten extraháljuk, majd oszlopkromatográfiásan és más oldószerekkel tisztítjuk (lásd 39. példa megjegyzéseit). IR spektrum (KBr-pasztilla, cm"1 ): ± 3400, 1725, 1580, 1495, 1460, 1410, 1380, 1330, 1225, 1190, 960, 940, 840, 820, 780, 730, 710. PMR spektrum (CDC13 és nyomokban d 6 -DMSO, 60 Mc, tetrametilszilán, 6-értékek ppm-ben): 3,75 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 7,3 (s, 5H), kb. 8,9 (s, 1H). 5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav Op.: 58-60 °C 89,6 g 3-metil-5-etil-l,2,4-oxadiazolból kiindulva 28 g (21%) tiszta terméket kapunk a primer termék, a viszonylag stabil a-(5)-metil-l,2,4-oxadiazol-3,5-diilbiszecetsav részleges, in situ dekarboxileződése után. A reakciókörülmények a már leírtakhoz hasonlóak, de a n-butillíti um-oldat adagolása 8 órát vesz igénybe. Ezt követően az edényt lezárjuk és éjszakán át —78 C°-on tartjuk. A reakciókeveréket szilárd szén-dioxiddal reagáltatjuk, majd szokás szerint semlegesítjük. A fázisok szétválasztása után a szerves fázist eldobjuk, a vizes fázist 2,0 pH-értékre savanyítjuk, és 3,5 órán át gőzfürdőn melegítjük. A fázis pH-értékét 8,0-ra beállítjuk, majd a vizes oldatot vákuumban kb. térfogatának a felére bepároljuk. A kivált sókat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet (pH = 8,0) 5 órán át dietiléterrel folyamatosan extraháljuk. Ezután a pH-értéket 5,0-re állítjuk be és 30 órán át n-pentánnal folyamatosan extrahálunk. A vizes oldatot 2,5 pH-értékre savanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és egyenlő térfogatú acetonnal ötször extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük és aktív szenet adunk hozzá, majd térfogatának felét atmoszférikus desztillációval eltávolítjuk. Ezután az oldatot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon n-hexán-kloroform keverékével kromatografáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat kis térfogatú éterben oldjuk, az oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. A színtelen olaj állás közben lassan megszilárdul. IR spektrum (a körülmények az eddigekkel azonosak): ± 3500 és ± 2600, 3000, ± 2960, 1730, 1580, 1465, 1425, 1380, 1360, 1300, 1210-1230, 1190, 900, 825, 805, 725. PMR spektrum (CDC13, 60 Mc, tetrametilszilán, 5
