167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
7 167924 8 1. példa 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav Hőmérővel, száraz nitrogéngáz folyamatos bevezetésére szolgáló gázbevezető csővel és kiegyenlített nyomású csepegtető tölcsérrel felszerelt háromnyakú, 250 ml-es üveglombikba 100 ml száraz toluol ban előkészítjük 4,0 g (40,8 mmól) 3,5-dimetil-l,2,4-oxadiazol és 6,0 ml N,N,N',N'-tetrametil-etiléndiamin oldatát. A mágneses keverővel kevert folyadékot aceton-szén-dioxid fürdővel —75 C°-ra hűtjük. A csepegtető tölcsér segítségével 20 ml n-hexánnal készített, körülbelül 40 mmól n-butillítium-oldatot adunk lassú ütemben az oldathoz úgy, hogy a reakciókeverék hőmérséklete —65 °C alatt maradjon. Ezután a rekaciókeveréket -(55-60) C°-on még 60 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket meghajlított, becsiszolt üvegcső segítségével egy másik edénybe visszük át, amely porított szén-dioxidot tartalmaz, tetején egy réteg száraz dietiléterrel. Néhány óra állás után a szén-dioxid a keverékből gyakorlatilag eltűnik. Ezután 100 ml vizet, majd 1 n sósavat adunk a keverékhez, amíg a pH-érték 8 lesz. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist kétszer 25 ml dietiléterrel kirázzuk. A vizes fázis pH-értékét 1 n sósavval 2,0-re állítjuk be. A vizes fázist 2,0 pH-értéken körülbelül 25 ml-es etilacetát részletekkel hétszer extraháljuk, így a célterméket a vizes fázisból majdnem tökéletesen eltávolítjuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban kis térfogatra betöményítjük addig, amíg kristályos fehér csapadék jelenik meg. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a felülúszó folyadék még bizonyos mennyiségű célterméket tartalmaz, de melléktermékeket nem. Az oldószert vákuumban tökéletesen eltávolítjuk. A gyakorlatilag színtelen maradékot állandó súlyig szárítjuk. A kitermelés 4,2 g (72%), a termék tisztasága legalább 96% (vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal és PMR spektrummal megállapítva). A terméket minimális térfogatú kloroformban újra oldva átkristályosítjuk, majd lassan petrolétert adunk hozzá (fp.: 80—110 °C), amíg az oldat megzavarosodik. Az átkristályosítás után a 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav 3,6 g. Az olvadáspont ±95 °C (kb. 90 C°-nál lassú dekarboxileződés áll be). pKa -érték (vízben meghatározva): 3,64. IR spektrum (KBr-pasztilla, az abszorpciós maximum-értékek cm"1 -ben): ± 3450,1740, 1590, 1360, 1220. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot szilikagél lemezen végeztük, eluálószerként dietiléter-etanolvíz-hangyasav 10:2:1:0,2 térfogatarányú keverékét használtuk. A lemezt meleg levegővel szárítottuk. Kb. 5 perc múlva (kb. 0,7 Rf-értéknél) sárga színű folt jelent meg, az előhívást jódkristályokat tartalmazó hengerben végezve. A lemezt 1%-os vizes keményítőoldattal bepermetezve, kék színű foltot kaptunk. A tömegspektrum kiértékelése: Mivel a vegyület könnyen dekarboxileződik, molekulasúlyát egy meglehetősen gyenge molekuláris ioncsúcs jelzi (M/e=142). A dekarboxileződés termékét, ,a 3,5-dimetil-l,2,4-oxadiazolt az M/e=98 csúcs jelzi. M/e=85, 59 és 57 valószínűleg az N=CH2 COOH, CH2 COOH és CH 3 CNO csoportok jelenlétére utalnak, ami a feltételezett szerkezet további bizonyítéka A PMR spektrumot (mágneses protonrezonancia spektrum) a 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav CDCl3 -dal készített oldatában vettük fel (60 Mc, 5 5-érték ppm-ben, a belső standard tetrametilszilán): 2,43 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 9,2 (s, kb. 1H). 2. példa 3-(2,6-diklórfenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav 10 10 g 3-(2,6-diklórfenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazol (op.: 83-85 °C) és 6,4 ml tetrametil-etiléndiamin oldatához 140 nil száraz toluolban hozzácsepegtetjük körülbelül ekvivalens mennyiségű n-butillítium 22,2 ml n-hexánnal készített oldatát (az eljárást az 1. példa 15 szerint végezzük) körülbelül 30 perc alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét -(55-60) C°-on tartjuk. A reakciókeveréket még egy órán át kb. -60 C°-on keverjük, majd a keveréket száraz dietiléterrel fedett porított szén-dioxidhoz adjuk. Néhány óra állás után 20 vizet és hígított sósavat adunk a reakciókeverékhez, amíg pH-értéke 8,0-ra áll be. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 50 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk, és az egyesített vizes fázisokat (kb. 300 ml) kétszer 100 ml dietiléterrel mossuk. Ezután a 25 vizes fázist 2,0 pH-értéken háromszor 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kis mennyiségű jeges vízzel kétszer mossuk, és vákuumban tökéletesen bepároljuk. A szilárd maradékot először n-heptánnal, majd kis térfogatú toluollal 30 felkeverjük. A végterméket exszikkátorban alaposan megszárítva a súlya 7,6 g (63%), op.: 124,5-125,5 °C. PMR spektrum (60 Mc, CDC13 , tetrametilszilán belső standard, 5-értékek ppm-ben): CH2 : 4,09 (s, 35 2H), C6 H 3 : 7,45 (majdnem szingulett, 3H). 3. példa 3 -( 2,4,6 -trimetilfenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav 3- 2,4,6-trimetilfenil)-5-metil -1,2,4-oxadiazolból 40 op.: 20—30 °C) kiindulva a 2. példában leírtak szerint 3-(2,4,6-trimetilfenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavat állítunk elő. A reakció kivitelezéséhez, amelyhez n-butillítiumot használunk, erős mechanikai keverőt alkalmazunk. A kitermelés 55,7%, op.: 106-108 °C. 45 IR spektrum (KBr pasztilla, cm-1 ): ± 3450, 1740, 1720,1608, 1590 és váll 1580, 1365 és 1240. PMR spektrum (60 Mc, CDC13 , tetrametilszilán belső standard, 5-értékek ppm-ben): 2,13 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,92 (s, 2H). 50 4. példa 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav 80 g (0,816 mól) 3,5-dimetil-l,2,4-oxadiazolt és 240 ml (1,6 mól) tetrametil-etiléndiamint 2050 ml 55 száraz toluolban oldunk. Az oldatot —70 C°-ra lehűtjük, majd fokozatosan hozzáadjuk n-butillítium (kb. 1,6-1,9 mól) n-hexánnal készített kb. 20%-os oldatát (800 ml). Az adagolás sebességét úgy szabályozzuk, hogy a reakcióhőmérséklet -(60-65) °C 60 legyen. A körülbelül 70 perces adagolási időnek a legnagyobb része a n-butillítium első ekvivalens részének a felvételével telik el. Ezután a reakciókeveréket —70 C°-on még további 60 percig keverjük. A reakciókeveréket lassan, finoman porított szén-dioxid 65 és száraz dietiléter keverékére öntjük. Kb. 3 órás állás 4
