167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
167924 43 44 nek beadagolását és az ezt követő tovid ideig tartó keverést kissé magasabb hőmérsékleten [kb. (60-65) C°-on] végezhetjük. Ez az eljárás másrészt azt is eredményezi, hogy a visszaalakult termék (termékek) kissé nagyobb mértékben képződtek, ami 5 azonban a jelen esetben nem akadályozza a céltermék biszecetsav megfelelő izolálását. A második módszernél az alacsony hőmérsékleten végzett keverés ideje lényegesen növelhető. Általában a kiindulási 1,2,4-oxadiazol szubsztituálásának a módjától függ, hogy 10 melyik kitermelésnövelő eljárást alkalmazhatjuk, vagy melyik előnyösebb. Viszonylag alacsony reakcióhőmérséklet (kb. —(75—80 °C) alkalmazása a reagens beadagolása és a megnövelt keverési periódus alatt fontos olyan esetekben, amikor fennáll a veszélye 15 annak, hogy nagyobb mennyiségű visszalakult termék képződik. Ez a helyzet állhat fenn olyan esetekben, amikor mindkét lítium felvétele viszonylag lassan megy végbe, tehát általában akkor, amikor a C5 -oldalon lelassul a Htiumfelvétel. Ez akkor következik be, 20 ha a Cs -szubsztituens nem metilcsoport, hanem hosszabb alkillánc (például etil). Két lítium bevitelénél gyakran hatásos szerre van szükség. Ezért gyakran, de nem általában alkalmas hatásos reagens az n-butillítium-tetrametiletiléndi- 25 amin-komplex. Néha más, ettől eltérő jellegű és/vagy kevésbé reaktív szerekkel jobb eredményeket érünk el, például akkor, ha a C3 -oldalon viszonylag könnyebb bevinni a lítiumot. Ilyen helyzet áll fenn, ha a C3 -szubsztituens benzil csoport. Ebben az eset- 30 ben diizopropil-lítiumamid alkalmazása a megfelelő biszecetsav csaknem tiszta dilítium-sójának az izolálását eredményezi. A megfelelő izolálási eljárás a sikeres preparatív munkával egyformán fontos követelmény. Még abban 35 az esetben is, ha jó konverziót érünk el, nehéz ugyanolyan jó hozamot biztosítani az izolálás során, mivel a biszecetsavak viszonylag erős savak és vízben igen jól oldódnak. Továbbá annak ellenére, hogy ezek a vegyületek viszonylag stabilabbak, mint várható 40 lenne, mégis érzékeny vegyületeknek kell ezeket tekinteni. Ezért a megfelelő izolálási eljárást a vegyület szubsztítuálási módjára és a reakcióközeg összetételére való tekintettel némileg változtatjuk. Amint arra a jelen példában és a 4. példában utaltunk, a 45 szén-dioxidos reakció után kapott nyers reakciókeverék feldolgozását kétféleképpen végezhetjük. A reakciókeveréket teljes egészében keverhetjük vízzel, de ilyenkor rendszerint több vízre van szükség ahhoz, hogy oldatot kapjunk, és több műveletet kell beiktat- 50 ni ez után, amelyek bizonyos mértékig elhagyhatók, ha a biszecetsav dilítiumsóját először szűréssel ekülöníthetjük, mivel ekkor az első esetben használt víznek csak egy tört részére van szükség a kettős lítiumsó feloldása céljából. Az egyes esetektől függően (a 55 biszecetsav jellege és képződésének relatív mértéke, a melléktermék, ül. melléktermékek jellege és képződésének, ill. képződésüknek relatív mértéke, valamint a reakcióközeg sajátossága) gyakran előnyös vagy szükséges, hogy a reakciótermék vizes oldatát 60 több tisztítási műveletnek vessük alá, mielőtt a biszecetsav extrahálását elvégeznénk. Ilyen műveletek lehetnek a betöményítés vákuumban kb. 8 vagy 5,5 pH-értéken, vagy folyamatos extrahálás n-pentánnal 5,0 pH-értéken, a melléktermékek, vagy más kompo- 65 nensek, például valeriánsav, tetrametíletilén-diamin és diizopropilamin eltávolítása céljából. A fenti faktorokat tekintetbe véve, nagyszámú biszecetsavat állítottunk elő és izoláltunk. Az alábbiakban két példára vonatkozó adatokat közlünk, amelyek szemléltetik azt a lehetőséget is, amikor az egyik vagy mindkét lehetséges helyzetben extra szubsztituens van: a-(3)-fenil-l,2,4-oxadiazol-3,5-diil-biszecetsav 3-benzil-5-metil-l,2,4-oxadiazolból kiindulva és n-butillítium-tetrametiletiléndiamin keverékét alkalmazva, a vegyületet kb. 30% hozammal kapjuk, tekintetbe véve, hogy a vegyület kb. 0,5 mól dietiléterrel kristályosodik. A termék ebben az állapotában szobahőmérsékleten szilárd. PMR (CDC13 , nyomokban d6 -DMSO-val, 60 Mc, tetrametilszilán, 6-értékek ppm-ben): 3,9 (s, 2H), 5,3 (s, 1H), kb. 7,35 (multiple« centruma kb. 0,5 ppm-nél, 5H), kb. 10,5 (kissé széles s, 2H). A termék szerkezetének további kémiai bizonyítása annak átalakítása dimetil-észterévé és bisz(4-fluor)-anilidjává. a-(6)-karbometoxi-l,2,4-oxadiazol-3,5-diil-biszecetsav Metil-3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il-acetátból kiindulva és n-butillítium-tetrametiletiléndiamin keverékét alkalmazva csaknem tiszta vegyületet izolálunk kb. 25% hozammal. A termék kissé sárga, higroszkópos, kristályos, szilárd anyag. IR (KBr-pasztilla, cirr1 ): ±3500, 2950-3130 (intenzív), 1710-1745 (igen intenzív), 1600,1450,1245 (intenzív), 1420, 1390,1330,1300,1210,1180,860,745 PMR (CDC13 és d 6 -DMSO kb. 5:2 keveréke, 60 Mc, tetrametilszilán, 6-értékek ppm-ben): 3,65 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), kb. 7,1 (aszimmetrikus, kiszélesedő s, kb. 3H). A vegyületben és/vagy a d6 -DMSO-ban esetleg jelenlevő kismennyiségű víz következtében a természettől fogva inkább savas jellegű C5 —C -H elkülönülve nem látható, de valószínűleg kicserélődött úgy, hogy a jele a -COOH jelekkel együtt a tér alsó részén jelenik meg. A termék szerkezetének további bizonyítására a biszecetsav bisz(4-klór)-aniliddá alakítható át. 40. példa 3-hidroximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav 1,2 mól n-butillítium n-hexánnal készített oldatát vízmentes körülmények között 3 óra alatt 66 g (0,58 mól) 3-hidroximetil-5-metil-oxadiazol és 87 ml N,N,N',N'-tetrametiletiléndiamin 1200 ml tetrahidrofuránnal készített, jól lehűtött oldatához csepegtetjük. Az adagolás ideje alatt a reakcióhőmérséklet nem emelkedik -70 °C fölé. A reakciókeveréket —70 C°-on még 1 órán át keverjük, majd megfelelő hűtés mellett a kevert reakcióelegy felülete felett 10 órán át -70 C°-on száraz szén-dioxidgázt vezetünk át. Ezután a hőmérsékletet fokozatosan -5 C°-ra emeljük. A képződött csapadékot szívatással kiszűrjük, és száraz etilacetáttal és n-hexánnal mossuk. A csapadékot kis részletekben 500 ml víz és 500 ml dietiléter kevert, jéghideg elegyéhez adva, az lassan feloldódik. Tömény foszforsavat adunk a keverékhez, amíg pH-értéke 4,0 lesz. Ekkor a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist eldobjuk. A vizes fázist 2,0 pH-értékig tovább savanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék-22
