167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
41 167924 42 IR (azonos körülmények között): ±3500 és ±2600, kb. 3230-3330, ±3050, ±2980,±2870,1785,±1735, ±1700, 1640-1660, 1585, 1530-1555, 1450, 1390, ±1240 (vállakkal), 1165,1125, 1080,1045, 720. PMR (d6 -DMSO és DC0 2 D kb. 4:1 arányú keveréké- 5 ben, 60 Mc, DSS, 6-értékek ppm-ben): 2,05 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), kb. 3,6 (10H), kb. 4,65-5,2 (AB-q, J * 13 cps) és 5,15 (d, J * 4,6 cps) együtt 3H, 5,60 (d, 5 v= 0,7 cps, kb. 0,2H), 5,78 (2 dublett centruma, J « 4,6 cps és 5 V« 1,2 cps, 1H). 10 A vegyület d6 -DMSO-ban magában felvett komplex spektruma teljes Ca-H-szingulettet mutat 5,6 ppm-nél és két szuperponált NH-dublettet 9,4 ppm-nél (J' * 7,5-8,0 cps). 15 39. példa 1,2,4-oxadiazol-3,5-diil-biszecetsav . Kb. 1 mól n-butillítium n-hexánnal készített oldatát vízmentes körülmények között hozzácsepegtetjük 50 g (0,51 mól) 3,5-dimetil-l,2,4-oxadiazol és 150 ml 20 (1 mól) tetrametiletilén-diamin 1400 ml toluollal készített oldatához. A reakcióhőmérsékletnek -(71—76) C°-on való tartása céljából az adagolás idejét 105 percre állítjuk be. A reakciókeveréket még 90 percig -78 C°-on keverjük, majd finoman porított 25 szén-dioxid és kis térfogatú dietiléter keverékébe öntjük. Néhány óra állás után a képződött csapadékot üvegszűrőn, száraz levegőatmoszférában kiszűrjük. A szűrőlepényt etilacetáttal és dietiléterrel mossuk. A szilárd terméket 250 ml jeges víz és 10 ml dietiléter 30 keverékében szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz keverés közben tömény foszforsavat adunk lassan és óvatosan, amíg a tiszta barna oldat pH-értéke 2,0 lesz. Az oldatot nátrium-kloriddal telítjük, külsőleg jéggel lehűtjük és diklórmetánnal folyamatosan extraháljuk. 35 Az extrakció kezdetén a vizes fázis a nehezebb. Az extrakciót kb. 2 óra múlva befejezzük, ekkor a két fázis egyformán nehéz. A szerves extraktumot, amely több valeriánsavat, több 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilecetsavat, egy átalakult termék viszonylag kis mennyi- 40 ségét és a céltermék biszecetsav-származék meglehetősen nagy részét is tartalmazva, vákuumban bepároljuk. A maradékot (58 g), amely részben megszilárdul, a jelenlevő valeriánsav eltávolítása céljából 2 térf.% dietilétert tartalmazó 50 ml n-hexánnal háromszor 45 felkeverjük, ami az oxadiazol-ecetsav csekély veszteségét előidézi. A szilárd maradékot (1. termék) egy ideig hűtőszekrényben tároljuk. A visszamaradó vizes fázist törött jégre tesszük, és dietiléterrel folyamatosan extraháljuk, amíg a vizes fázisból gyakorlatilag az 50 összes 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavat eltávolítjuk. Az éteres extraktumokban azonban szintén van jelen kismennyiségű visszaalakult termék, és meglehetősen nagymennyiségű biszecetsav-származék. A biszecetsav-származék visszamaradó mennyiségét 55 a lehűtött vizes fázisból csökkentett nyomáson végzett folyamatos etilacetátos extrahálással távolítjuk el (az etilacetát forráspontja 35—40 C°-nál). Az így kapott extraktumot és az éteres extraktumot egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd 60 anyagot (2. termék) az 1. termékkel egyesítjük és kb. 250 ml vízben oldjuk. Ehhez az oldathoz 2,0 pH eléréséig néhány csepp tömény foszforsavat, majd kismennyiségű nátrium-kloridot adunk. Az oldatot 18 órán át jeges fürdőben hűtve diklórmetánnal folyama- 65 tosan extraháljuk (nehezebb, mint a vizes réteg). A 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav e gyakorlatilag tiszta extraktumát vákuumban bepároljuk. A kissé sárga, kristályos maradék (4. termék) súlya 27,5 g (a használt 3,5-dimetil-l,2,4-oxadiazolnak kb. 37%-a). A maradékot átkristálvosítva 24,0 g teljesen tiszta anyagot kapunk. A visszamaradó vizes fázist, amelyből a 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsavat teljesen eltávolítottuk, a fenti módon etilacetáttal folyamatos extrahálásnak vetjük alá. Az extraktumot aktívszénnel kezeljük, és teljesen bepároljuk. A csaknem színtelen kristályos maradék súlya 23,5 g (5. termék). Az átalakult melléktermék eltávolítása céljából ezt a maradékot 60 ml diklórmetán és 40 ml éter keverékével néhány órán át keverjük. A nem oldódott, színtelen, kristályos masszát szűréssel elkülönítjük, diklórmetánnal és n-hexánnal mossuk, és állandó súlyig szárítjuk. A hozam 18,9 g (20%) tiszta l,2,4-oxadiazol-3,5-diilbiszecetsav. Op.: 109-111 °C (100,0 C°-nál részleges dekarboxileződés kezdődik). IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): igen intenzív abszorpciók: ±2900-3200, 1700-1720, 1430 és 1240. Kevésbé intenzív további abszorpciók: ±3400, 2500-2700, 1595, 1410 (váll), 1375, 1320, 1290, 1200, 1170, 945,920,±890, 850, 730. PMR (CDC13 és d 6 -DMSO kb. 1:1 keveréke, 60 Mc, tetrametilszilán, 6-értékek ppm-ben): 3,75 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), kb. 9 (széles s, kb. 2H). Az l,2,4-oxadiazol-3,5-diil-biszecetsav stabilitása: egy kis mintát feloldunk kissé nedves dietiléterben. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. A vékonyréteg-kromatográfia szerint az 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsavnak 5%-nál kisebb része bomlott el. Megjegyzések az l,2,4-oxadiazol-3,5-diil-biszecetsavak előállítása során alkalmazott reakciókörülményekhez és izolálási eljárásokhoz: A fenti eljárás a reakciókörülmények és az izolálási műveletek problémáinak csupán illusztrálására szolgál. Azt találtuk, hogy az oxadiazol-gyűrű C3 oldalán elhelyezkedő második lítium felvétele számos esetben (ha más, aktiváló szubsztituens, például fenilcsoport nincsen jelen) sokkal lassabban megy végbe, mint a C5 oldalon elhelyezkedő első lítium gyakran igen gyors és tökéletes felvétele. A fenti példában a második lítium felvétele legjobb esetben 30-35%-ban ment végbe, ettől kezdve a visszaalakult termékeknek csak jelentéktelen mennyisége képződött, és a biszecetsav vesztesége csekély volt, ami nagyrészt vagy gyakorlatilag az 5. termék (lásd fent) nem optimalizált tisztításánál következett be, mivel ennek dekarboxileződési terméke (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav) nem izolálható és jelenléte vékonyréteg-kromatográfiával sem mutatható ki. Az izolált nyers reakciótermékekre (kb. 60%) vonatkozó anyagmérleg az egyszeri lítiumbevitel során kapott termék, a 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav - amely a biszecetsavnál lényegesen kevésbé stabil vegyület — erős dekarboxileződésére utal (az izolálási eljárásnál alkalmazott körülmények között). Amint az a 4. példából kitűnik, a két lítium bevitelének a mértéke növelhető. A jelen példa esetében ez két különböző módon érhető el. Az első módszernél az n-butillítium második ekvivalensé-21
