167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 167924 6 13/1. kötet 93-114., 173., 174. és 296-350. oldalain leírt módon végezhetjük. Lítiumatom bevitelét például butillítium-tetrametil-etilén-diamin, lítiumdiizo-propilamin, lítium-N,N-dimetilacetamid, lítiumbisz-trimetil-szililamid vagy 2-lítium-l,3,5-tritián al- 5 kalmazásával iners oldószerben, például pentánban, hexánban, toluolban, dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxietánban, igen alacsony, például -60 °C vagy még alacsonyabb hőmérsékleten végezhetjük. A fémkomponens karboxilcsoportra való kicserélé- 10 sere a szerves fémvegyület oldatát szilárd szén-dioxidhoz adjuk, adott esetben egy réteg száraz dietiléter vagy tetrahidrofurán alatt, vagy a szerves fémvegyület oldatán szén-dioxidgázt vezetünk át. A kiindulási ámidoximok például R. Lenaers, C. 15 Moussebois és F. Eloy, Helv. Chim. Acta 45, 441-^46 (1962) és CD. Hurd, Inorg. Synth. 1. kötet 89. oldal szerint állíthatók elő. Az 5-szubsztituált l,2,4-oxädiäzöl-3-il-ecetsavvegyületeket - ebben a képletben R4 kevés szénato- 20 mos alkil-, előnyösen metilcsoportot vagy fenil-(kevés szénatomos)-alkilcsoportot és Z4 hidrogénatomot jelent - úgy állíthatjuk elő, hogy egy XIII általános képletű vegyületbe - ebben a képletben R4 az előbb megadott jelentésű — két fémcsoportot viszünk be, 25 majd kettős karbonatálást végzünk, és utána az oxadiazol-gyűrű 5-helyzetében levő szubsztituenst mono-dekaboxilezzük. A XIII általános képletű vegyületeket például az oxadiazol-gyűrű képzésére fentebb leírt két előnyös 30 reakcióval állíthatók elő. Olykor az 5-helyzetű szubsztituensek bevihetők például a megfelelő biszecetsavak 5-ecetsav-csoportjának izocianátokkal végzett szelektív reagáltatásával; ilyenkor -CH—CO—NH-R' típusú R2 szubsztituens 35 Z4 keletkezik. Ebben a képletben R' jelentése az izocianátból származó gyök. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként magukat a VIA és VIB általános képletű savakat 40 vagy az azokból ismert módon előállítható IVA és IVB általános képletű savhalogenideket vagy a megfelelő szerves fémkomplexeket használjuk. Az IA és IB általános képletű 6-amino-penicillánsav-, 7-amino-penicillánsav- és 7-amino-penicillánsav- 45 szulfoxid-származékoknak antibiotikus hatásuk van, és ezért igen alkalmasak az ember- és állatgyógyászatban való felhasználásra önmagukban vagy más antibiotikumokkal keverve. Az új vegyületek közül némelyiknek a hatása az 50 ismert rokon szerkezetű 0-laktám-tartalmú antibiotikumokéhoz hasonló, különösen hatékonyak Grampozitív mikroorganizmusok, amilyen a Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus és faecalis és Diplococcus pneumoniae, ellen, és 55 hatásosak még a penicillin-rezisztens Staphylococcusok ellen is, főképp azok a vegyületek, amelyek képletében Rí vagy R2 jelentése metil-, etil-, metoximetil-, mezitil-, benzil vagy 2,6-diklór-fenil-csoport, Q jelentése IIA vagy IIB általános képletű csoport és Z'{ 60 vagy Z4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány szerinti vegyületek hatásosak Gram-negatív mikroorganizmusok, például Brucella melitensis, Pasteurella multocida, Proteus rettgeri és Salmonella dublin ellen is. 65 Az új vegyületeket gyógyászati célokra előnyösen nem-toxikus sóik, például nátrium-, kálium- vagy kalciumsójuk alakjában alakalmazzuk. Más, ugyancsak használható sók a szerves bázisokkal, például aminokkal, például trialkilaminokkal, prokainnal vagy dibenzilaminnal alkotott nem-toxikus, megfelelően kristályosítható sók. A bakteriális fertőzések kezelésére a találmány szerinti antibiotikus vegyületeket alkalmazhatjuk helyileg, orálisan vagy parenterálisan, az antibiotikumok beadásánál szokásos módszerek szerint. A vegyületeket dózisegységekben alkalmazzuk, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák valamely megfelelő, fiziológiásán elviselhető hordozó- vagy kötőanyaggal kombinálva. A dózisegységet elkészíthetjük folyékony készítmények, így oldatok, szuszpenziók, diszperziók vagy emulziók alakjában, vagy szilárd alakban, így porok, tabletták és kapszulák alakjában. A találmány oltalmi körébe tartoznak az IA és IB általános képletű új penicillánsav- vagy cefalosporánsav-származékok vagy ezek valamely nem-toxikus sója hatásos mennyiségét fiziológiásán elfogadható hordozó- vagy kötőanyaggal kombinálva tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Ezek a gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületen kívül még egy vagy több gyógyászatilag hatásos komponenst is tartalmazhatnak. A „hatásos mennyiség" kifejezés, ami az ismertetett vegyületekre vonatkozik, a találmány szerinti vegyületek olyan mennyiségét jelenti, amely elegendő ahhoz, hogy az arra érzékeny mikroorganizmusok szaporodását meggátolja, vagy azokat elpusztítsa, ha a vegyületeket a szokásos módon használjuk, vagyis az a mennyiség, amely a baktériumok szaporodásának a gátlására elegendő. A hatásos mennyiség nagyságát a szakember könnyen meghatározhatja az antibakteriális szerek relatív aktivitásának meghatározására szolgáló standard eljárásokkal, ha ezeket a vegyülketekre érzékeny mikroorganizmusok ellen a különböző beadási módszerek szerint alkalmazzuk. A megfelelő hordozó- és kötőanyagok azok a fiziológiailag elviselhető komponensek, amelyek a farmakológiailag hatásos vegyület beadását megkönnyítik. A hordozóanyagok segédanyagok szerepét is betöltik, és így hígító-, ízt elfedő, kötőanyagok, a hatást késleltető anyagok vagy stabilizátorok lehetnek. Hordozó anyagok lehetnek például a víz, amely zselatint tartalmazhat, arabmézga, alginátok, dextrán, polivinilpirrolidon vagy karboximetil-cellulóz-nátrium, vizes etanol, szirup, izotóniás sóoldat, izotóniás glukózoldat, keményítő, laktóz vagy a gyógyszerkészítményekben és az állatgyógyászati antibakteriális készítményekben használatos más hasonló anyagok. Az IA és IB általános képletű új penicillánsav- és cefalosporánsav-származékok használhatók kérődző állatok, például szarvasmarhák növekedésének elősegítésére is. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek hasznosan alkalmazhatók in vitro is, például fertőtlenítőszerekben, tejgazdaságokban stb. 0,1-1% hatóanyag-koncentrációval, a megfelelő iners hordozóban feloldva vagy szuszpendálva és lemosással vagy permetezéssel alkalmazva. A találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazását a következő példák szemléltetik: 3
