167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
3 167924 4 reagáltatunk - ezekben a képletekben Rí, R2 ,Zi'és Z4 a fenti jelentésűek -, vagy b2 )egy A-Li vagy A-Mg-Hal általános képletű szerves fémvegyülettel - ebben a képletben Hal halogénatomot és A VIIA vagy VIIB általános képletű 5 csoportot jelent, ahol R,, R2 , Z" és Z4 a fenti jelentésűek — reagáltatunk, és a keletkezett szerves fémkomplexet hidrolizáljuk. c) Egy VIA vagy VIB általános képletű savat -ezekben a képletekben Rb R 2 , Z" és Z4 a fenti \Q jelentésűek - a IIIA képletű 6-amino-penicillánsav, HIB általános képletű 7-amino-cefalosporánsav vagy IIIC általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-szulfoxid — az utóbbi képletekben X a fenti jelentésű — valamely aminsójának foszfor-trikloriddal való reagál- 15 tatásával in situ előállított foszfazo-vegyülettel reagáltatunk. A bi) eljárásváltozatban a VIA és VIB általános képletű savaknak 6-amino-penicillánsav izocianátopenicillánsawal, illetve -cefalosporánsavval vagy an- 20 nak szulfoxidjával végzett reagáltatását előnyösen iners szerves oldószerben, például toluolban, diklórmetánban, benzonitrilben vagy 3,5-dimetil-l,2,4-oxadiazolban hajtjuk végre. Katalizátorként kis mennyiségű szerves bázis, például egy adott esetben szubszti- 25 tuált imidazol, például N-vinilimidazol, N-metil-benzimidazol vagy N-izopropil-benzimidazol alkalmazható. A karboxilcsoportot védő, E jel által képviselt csoport a reakció után ismert módon, például hidrolízissel, hidrogenolízissel vagy egy bázisos vagy nuk- 30 leofil szerrel végzett szubsztitúciós reakcióval eltávolítható. Abj) eljárásváltozatot vízmentes oldószerben lehet végrehajtani a Grignard-, Reformatsky- és hasonló reakcióknak megfelelő körülmények között. Hasonló 35 eljárást ismertet az 1 268 536 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A reakcióban keletkező szerves fémkomplex és a karboxilcsoportot védő csoport hidrolízissel bontható meg, illetve távolítható el. Az VA, VB és VC általános képletű izocianát-szár- 40 mazékok úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő 6-amino-penicillánsav- vagy 7-amino-cefalosporánsavszármazékot foszgénnel reagáltatjuk, például az 1 268 536 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetettel analóg módon. 45 A c) eljárásváltozatban a reakciót előnyösen 30 C°-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük az alkalmazott amin pontosan meghatározott feleslegével, vízmentes körülmények között. A 6-amino-penicillánsav vagy a 7-amino-penicillánsav-szárma- 50 zék, a trietil-amin és foszfor-triklorid mólaránya előnyösen 2:3:1, és reakcióközegként előnyösen diklórmetánt alkalmazunk. Ez az eljárás változat igen előnyösnek bizonyul abban az esetben, ha igen érzékeny szubsztituált ecetsavszármazékokat haszna- 55 lünk, mert az adott esetben jelenlevő reaktív szubsztituenseket a reakciókörülmények nem befolyásolják. Azokat az IA és IB általános képletű új vegyületeket, amelyek képletében Q HC általános képletű csoportot jelent, a megfelelő olyan IA és IB általános 60 képletű vegyületekből is előállíthatjuk, amelyek képletében Q IIB általános képletű csoportot jelent. Az előállításra in situ előállított egyatomos oxigén alkalmas. A szulfoxidszármazékok a szulfoxidcsoportot már tartalmazó közbülső termékekből is előállíthatók. 55, A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként használt VIA és VIB általános képletű savak újak - ezekben a képletekben R1): R 2 , Z'í és Z4 a már megadott jelentésük —, és önmagukban ismert módszerek alkalmazásával állíthatók elő a bázisosan szubsztituált oxadiazol-magból kiindulva. A bázisosan szubsztituált 1,2,4-oxadiazol-származékok előállítását például F. Eloy, Fortschr. Chem. Forsch. 4, 807-876 (1965), P. Rajagopalan, Tetrahedron Letters 5, 311-312 (1969), F. Eloy és R. Lenaers, Bull. Soc. Chim. Belg. 72, 719-724 (1963) ismertetik. A szubsztituált 1,2,4-oxadiazolil-ecetsavakat előnyösen a következő eljárásokkal állíthatjuk elő: A VIA képletű 3-szubsztituált-l,2,4-oxadiazol-5-ilecetsavak előállítására, ha a VIA általános képletben R( például 2,6-diklór-fenil-, 2,4,6-trimetil-fenil-, 2-klór-6-fluor-fenil-csoportot vagy kevés szénatomos terc-alkil-csoportot és Z" hidrogénatomot, kevés szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(kevés szénatomos)-alkilcsoportot jelent, egy IX általános képletű stabil és reaktív nitriloxidot egy X általános képletű imidáttal egy XI általános képletű 1,2,4-oxadiazollá ciklizálunk, majd a kapott vegyület metiléncsoportját egy szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, a bevitt fématomot vagy fémkomponenst például szén-dioxiddal való kezeléssel (ezt a műveletet a továbbiakban „karbonatálás"-nak nevezzük) karboxilcsoportra cseréljük ki. Az imidát és a nitriloxid reagáltatását előnyösen vízmentes körülmények között végezzük, a két reagáló anyagot hűtés közben elegyítjük, a reakciókeveréket kb. 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az imidát feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A terméket néhányszor átkristályosítva a tiszta 1,2,4-oxadiazol-vegyülethez jutunk. A kiindulási imidátok önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például az Org. Synth., Coll. Vol. 1, 5—6 és S.A. Glickmann és munkatársai közleménye [J. Am. Chem. Soc. 67, 1020 (1945)] szerint. A 3-szubsztituált-l ,2-4-oxadiazol-5-il-ecetsavakat, ha a VIA általános képletben Rx kevés szénatomos alkil- vagy klór- vagy fluoratommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és Zt a fenti jelentésű, úgyis előállíthatjuk, hogy egy Rí —CN általános képletű nitrilt, ahol Rj a fent megadott jelentésű, önmagában ismert módon egy XII általános képletű amidoximmá alakítunk, majd a kapott vegyületet az oxigénatomján például egy savanhidriddel acilezzük, a reakcióterméket a XI általános vegyületté alakítjuk, majd abba fématomot vagy fémtartalmú csoportot viszünk be, és végül karbonatáljuk. A XI általános képletű vegyületeknek ez az előállításmódja önmagában ismert, például F. Eloy, Fortschr. Chem. Forsch. 4, 814 közleményéből. A • vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, O-acilezett amidoximot 120—170, előnyösen kb. 150°C hőmérsékletre melegítjük, majd desztillálással víz és a céltermék 1,2,4-oxadiazol-vegyület keverékét kapjuk. A desztillátumot káliumkarbonáttal telítve kétfázisú rendszert kapunk, annak felső rétegét elkülönítjük, kalciumkloridon szárítjuk, kevés éterrel mossuk, és újra desztilláljuk. A fématom vagy fémtartalmú csoport bevitelét és az azt követő karbonatálást például a Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. kiadás 1970, 2
