167915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(3,5-di-terc-butil- fenil-tio- és szulfonil)- alkánsavak és származékaik előállítására
3 167915 4 míniumkomplexszel így például alumínium-kloridhexahidráttal reagáltatva a megfelelő alumíniumsóhoz jutunk. Az 1—6 szénatomos alkilcsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1 —6 szénatomos alkilcsoportokat így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, amil-, vagy hexücsoportot értünk. Az I általános képletű vegyületek közül célszerűen azokat a vegyületeket állítjuk elő, ahol X jelentése kénatom, vagy szulfonil-csoport. Kedvező hatásúnak mutatkoztak azok a vegyületek is, ahol Rx jelentése hidrogénatom. Kedvező vegyületeket kapunk abban az esetben, ha Rl és R 3 jelentése hidrogénatom és X jelentése kénatom, vagy ha Rj és R3 jelentése hidrogénatom és X jelentése szulfonilcsoport. További előnyös hatású vegyületekhez jutunk, ha Rí és R3 jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése metil-, etil-, butil-, vagy n-pentil-csoport. Az I általános képletű vegyületek egy célszerű csoportját képezik azok, ahol R! jelentése hidrogénatom, R3 jelentése alkilcsoport és X jelentése kénatom, vagy ahol Rí jelentése hidrogénatom, R2 jelentése n-propil- vagy n-butil-csoport, R3 jelentése etilcsoport, és X jelentése kénatom. További előnyös vegyületeket képeznek azok, ahol R! jelentése hidrogénatom, R3 jelentése alkilcsoport, X jelentése szulfonilcsoport, vagy ahol RÍ jelentése metilcsoport, X jelentése kénatom R3 jelentése hidrogénatom. További kedvező hatású vegyületeket kapunk abban az esetben, ha Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése metil-, etil-, n-pentil-, vagy n-hexil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom és X jelentése kénatom. A találmány szerinti vegyületeknek célszerű csoportját képezik azok, ahol Rí jelentése metilcsoport, R3 jelentése alkilcsoport, X jelentése kénatom. A találmány szerinti vegyületek közül meg kívánjuk említeni a 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil-tio)hexánsavat és e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóit. Az X helyében kénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy 3,5-di-terc-butil-tiofenolt vagy 2,6-di-terc-butil-4-merkaptofenolt valamely II általános képletű halogén-alkánsawal vagy ennek 1—3 szénatomos alkilészterével, ahol Y jelentése halogénatom, mint bróm vagy klóratom, és Rí, R2 és R 3 jelentése a fenti, reagáltatjuk. A reakciót célszerűen közömbös oldószerben, így például metanolban, etanolban, propanolban, terc-butanolban, benzolban, dimetilformamidban vagy toluolban egy bázis jelenlétében végezzük. Bázisként használhatunk alkálifém-, alkáliföldfém-hidroxidokat, vagy -karbonátokat. A bázisok közül megemlítjük a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kalciumhidroxidot és kálium-karbonátot. Abban az esetben ha R3 jelentése alkilcsoport, a bázis és fenol mennyisége ekvimoláris. Általában a fenolvegyületet és az alkánsavat vagy ennek észterét ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket természetesen oly módon is előállíthatjuk, hogy az R3 helyében 1—3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó észtervegyületeket fölös mennyiségű bázissal hidrolizáljuk. A reakció során a fenol-vegyületet a reakcióközegben diszpérgáljuk, majd ehhez lassan keverés közben egy bázist adunk. A bázis hozzáadása közben a reakció elegyet hűtjük. A bázis hozzáadását folytatjuk, miközben a reakcióelegyhez alkánsavat vagy ennek észterét adjuk, miközben a reakcióelegy az 5 exoterm reakció következtében lassan felmelegszik. A reakcióelegyet keverés közben 4—24 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, mialatt a reakció befejeződik. Ezt követően az elegyet sósavval megsavanyítjuk és keverjük. A keletkező csapadékot szűréssel 10 elkülönítjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. A kapott vízmentes csapadékot kívánt esetben kristályosítással tovább tisztíthatjuk. Az átkristályosításhoz etanolt, metilénkloridot, hexánt vagy kloroformot alkalmazunk. 15 Az X helyében szulfonilcsoportot tartalmazó vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy az X helyében kénatomot tartalmazó vegyületeket oxidáljuk. Az oxidációt célszerűen vízzel elegyedő oldószerben, mint a jégecet, egy alkohol, például a metanol vagy az 20 etanol, hidrogénperoxiddal végezzük. A reakció során a fenil-tio-alkánsavat vagy e vegyület észterét vízzel elegyedő oldószerben oldjuk, majd a kapott elegyet 20-30 C°-ra lehűtjük. A kapott oldathoz lassan, részletekben, keverés közben hidrogénperoxidot 25 adunk. A hidrogénperoxid hozzáadása során csapadék képződik. A hidrogénperoxid hozzáadását befejezve a reackióelegyet lassan felmelegítjük, ily módon a csapadékot újra oldatba visszük. Az elegyet 10-20 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 30 a reakcióelegyet jeges vízzel keverjük. A kapott olajos terméket keverjük, amikor az megszilárdul. A szilárd terméket a vizes elegyből elkülönítjük, majd tovább tisztítjuk. A találmány szerinti vegyületek kedvező farmako-35 lógiai tulajdonsággal rendelkeznek, a zsíregyensúly megbomlása vagy a hiperlipidémia esetében gyógyászati célra alkalmazhatók. A vegyületek koleszterin-szint csökkentő hatást fejtenek ki. A vegyületek eredményesen alkalmazhatók a magas triglicerid-szint-40 tel járó kóros állapotok például hipertrigliceridémia kezelésére is. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk. A vegyületeket ismert segédanyagokkal granuláljuk, tablettává présel-4f jük. A művelethez szuszpendáló szereket alkalmazhatunk. A vegyületeket szilárd hordozóanyagokkal, célszerűen szervetlen anyagokkal elegyíthetjük. A szervetlen hordozóanyagok előnye, hogy gyógyászati felhasználásra alkalmasak, és a készítmény előállítása 51 nem okoz nehézséget. A találmány szerinti vegyületekből tablettát, port, kapszulát, drazsét készíthetünk. Hígítóanyagként alkalmazhatunk magnéziumkarbonátot, laktózt, kukoricakeményítőt, albinsavat, lubrikánsként magnéziumsztearátot használhatunk. 55 .Amennyiben folyékony hordozóanyagot használunk, a készítményt lágy zselatin kapszula, szirup, szuszpenzió, oldat formájában állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyületek zsírokban és olajokban jól oldódnak, ezért hordozóanyagként alkal-60 mázhatunk gyógyászatilag megfelelő olajokat. Az olajok közül a növényi és állati eredetű olajokat említjük meg, mint a napraforgóolajat, kukoricaolajat, csukamáj olajat stb. Folyékony vivőanyagként alkalmazhatunk glice-65 rint is. Ez esetben 2—30% vizet használunk fel. Abban O
