167915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(3,5-di-terc-butil- fenil-tio- és szulfonil)- alkánsavak és származékaik előállítására
167915 5 6 az esetben, ha vivőanyagként vizet alkalmazunk, vagy ha a vegyület olajban való oldékonysága csekély, a készítményt szuszpenzió formájában állítjuk elő. A gyógyászati készítményeket emulzió formájában is elkészíthetjük. Emulzió készítéshez szorbitántrioleátot, polioxietilénszorbitán-monooleátot, lecitint, tragakantot: alkalmazhatunk. Vizes szuszpenzióhoz nedvesítőszerként polietilénoxidnak alkilfenolokkal képzett kondenzációs termékeit, zsíralkoholokat, zsírsavakat, szuszpendálószerként hidrofil kolloidot mint például polivinilpirrolidont alkalmazunk. Az emulziók és szuszpenziók ismert ízanyagot, színezéket, konzerválószereket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket a tápanyagokhoz is keverhetjük így például vajjal, margarinnal, étolajjal, kazeinnel, vagy szénhidrátokkal elegyíthetjük. Az ily módon elkészített tápanyagok a táplálék egész mennyiségére vonatkoztatva 0,02-2,0% hatóanyagot tartalmaznak. Parenterális célra a találmány szerinti vegyületeket steril adalékanyagokkal elegyítve alkalmazhatjuk. A parenterális készítményeket intravénásán, vagy intramuszkuliársan használhatjuk fel. A készítmények előállításához alifás alkoholokat és ezek elegyét használhatjuk. Különösen kedvező a glikolok például propilénglikol alkalmazása. A poliolok közül a glicerin használatát javasoljuk. Célszerűen 25—30% vizet elegyítünk a készítményhez. 80% propionglikolt tartalmazó vizes oldat kedvező oldószernek bizonyult. A készítmény pH értéke 7,4 körül van. Megfelelő sókkal a készítmény izotóniáját beállítjuk. A készítmény lúgos pH értékét kívánt esetben monoetanolaminnal korrigáljuk. Szükség esetén a vegyületeket helyi érzéstelenítő anyagokkal kombináljuk. A találmány szerinti vegyület %os hatóanyag-tartalma változó. 1—5% vagy 10% hatóanyagot tartalmazó készítmények megfelelő hatást biztosítanak. A találmány szerinti vegyületek napi dózis értéke 1—4000 mg/kg testsúly között van. Az egyes dózis egységek 1-1000 célszerűen 1—500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A dózis érték megállapítása szérum lipid-szintjétől és ennek kívánt csökkentésétől függ. A lipid-szint csökkentése iránti igény esetenként változó, értéke függ a kezdeti lipid-szinttől és az egyes lipid fajták súlyarányától. Az alkalmazott kezelés módját esetenként kell megállapítani. A találmány szerinti vegyületeket sav, észter vagy só formájában alkalmazhatjuk. A vegyületeket használhatjuk önmagukban vagy más, a vérszérum koleszterin- vagy triglicerid-szintjét csökkentő anyagokkal, illetőleg vitaminokkal, analgetikumokkal vagy androgen anyagokkal együtt. A gyógyászati készítmények egyes dózisértékét a hatóanyag tulajdonságaitól az elérendő terápiás hatástól, a maximálisan alkalmazható hatóanyag mennyiségétől függően határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyületeket az alábbi példák illusztrálják. 1. példa 64,3 g (0,27 mól) 2,6-di-terc-butil4-merkaptofenolt oldunk fel 540 ml abszolút etanolban, majd keverés és hűtés közben nitrogénatmoszféra alatt az oldathoz 22 g nátriumhidroxidnak 41 ml vízzel készült oldatát adjuk. A bázis hozzáadása után az elegyhez 52,8 g (0,27 mól)i 2-brómhexánsavnak 27 ml etanollal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 5 szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 400 ml vízzel hígítjuk, majd 6n sósavoldattal megsavanyítjuk. A savanyítás hatására sárgásbarna csapadék válik le, amit szűréssel különítünk el. A csapadékot vízzel 10 mossuk, majd metilénklorid-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 2-(3,5-di-terc-butil4-hidroxi-feniltio)-hexánsavat fehér kristályok formájában kapjuk. Op.: 140-142 °C. Hozam: 85% Analízis a C2 oH3 2 0 3 S képletre 15 számított C=68,15%; H=9,14%; S=9,10%; talált C=68,14%; H=9,34%; S=8,86%. 2. példa 80,0 g (0,34 mól) 2,6-di-terc-butil4-merkaptofe-20 nolt keverés közben 13,4 g (0,34 mól) nátriumhidroxidnak 500 ml 85%-os etanollal készült oldatához adjuk. Az elegyhez 76,2 g (0,34 mól) 2-brómhexánsav-etilésztert adunk, majd a kapott reakcióelegyet lassan felmelegítjük és 16 óra hosszat szobahőmérsék-25 léten keverjük. A~ reakcióelegyet ezt követően 2500 ml 5%-os sósavoldattal keverjük. Az olajos fázist megsavanyítjuk, majd a reakcióelegytől elkülönítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot beszárítjuk, majd desztillálva világosbarna olajos terméket 30 kapunk. A kapott 128 g 2-(3,5-di-terc-butil4-hidroxifenil-tio)-hexánsav-etilészter forráspontja 190 °C (5 Hgmm), tisztasága: 95%. 3. példa 35 75 g (0,195 mól) 2-(3,5-di-terc-butil4-hidroxi-fenil-tio)-hexánsav-etilésztert 300 ml 95%-os etanolban diszpergálunk, majd ehhez 500 ml 5n kálium-hidroxid-oldatot adurik. A kapott reakcióelegyet vízfürdőn 90 percig forraljuk, a műveletet visszafolya-40 tó hűtő alkalmazásával időnként keveréssel végezzük. Ezt követően az elegyet tovább hőkezeljük, és eközben 2000 ml 5%-os sósavat adunk hozzá. A keletkező fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. A csapadékot metilénklorid-hexán elegyéből 45 kétszer átkristályosítjuk, ily módon 50 g 2-(3,5-diterc-butil4-hidroxi-fenil-tio)-hexánsavat kapunk. Op.: 140-142°C. Az 1. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő. 50 2-(3,5-di-terc-butil4-!hidroxi-fenil-tio)-propionsav. Op.: 111-112°C; 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio)-butánsav. Op.: 109-111 °C; 2-(3,5-di-terc-butil4-hidroxi-ferúl-tio)-heptánsav. Op.: 55 85-87 °C; 2 -( 3,5 - di-terc-butil4-hidroxi-fenil-tio)-2-metil-butánsav. Op.: 152-153 °C; 2 - ( 3,5 - di-terc-butil4-hidroxi-fenil-tio)-2-metil-oktánsav. Op.: 103-105 °C; 60 2 -( 3,5-di-terc-butil4-hidroxi-fenil-tio)-hexánsav-nátriumsó.Op.: 274-282 °C; 2-(3,5-di-terc-butil4-hidroxi-fenil-tio)-2-metil-pentánsav. Op: 130-131 °C; 2-(3,5-di-terc-butil4-hidroxi-fenil-tio)-valeriánsa,í-etil-65 észter. Op.: 65-66 °C; i
