167906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-amino-propán-2-ol- származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

3 167906 4 képletű csoport — ahol Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — vagy valamely Illa általános képletű vegyület — ahol X jelentése a megadott — és valamely Illb általános képletű vegyület — ahol X és Hal jelentése a megadott — keverékével reagáltatjuk. A reakciót végezhetjük vizes lúgos közegben, például híg nátriumhidroxid-oldatban vagy valamely alkalmas szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, dioxánban, előnyösen abszolút acetonban, káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy a reakció befejezésének gyorsítására, hevítés közben. Az a) eljárás-változathoz szükséges Illa és Illb általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk az V. általános képletű amin — ahol X jelentése a megadott — és epiklórhidrin reakciójával, valamely szerves oldószerben és valamely savmegkötőszer, például káliumkarbonát jelenlétében. b) eljárás-változat (2. reakcióegyenlet) : Azokat az I. általános képletű vegyületeket — ahol X jelentése az a) képletű csoport és az I-jelű fenil-csoport jelentése a megadott — oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely IV. általános képletű vegyületet — ahol Z jelentése a c) képletű vagy d) általános képletű csoport —, ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom, és az I-jelű fenil-csoport jelentése a megadott — az Va képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas szerves oldószerben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezzük. Alkalmas szerves oldószer például a benzol, toluol, aceton, dioxán vagy az alkoholok. Az IVb általános képletű vegyület (ahol Z jelentése a d) általános képletű csoport, ahol Hal jelentése halogénatom, és az I-jelű fenil-csoport jelentése a megadott) reakcióját végezhetjük savmegkötőszer, például káliumkarbonát, nátriumkarbonát és így tovább jelenlétében, vagy ezek távollétében, amikoris utóbbi esetben rendszerint az I. általános képletű vegyületek hidrogénhalogenidjeihez jutunk. A b) eljárás-változat foganatosításakor kiindulhatunk a IVa és IVb általános képletű vegyületek keverékéből — ahol a vegyületekben az I-jelű fenil-csoport jelentése az I. általános képletű vegyületnél megadottal azonos, és Hal jelentése halogénatom — és ha ezt a keveréket reagáltatjuk az Va képletű 3-amino-3-(pirídil)-propán-2-ollal, akkor közvetlenül az la általános képletű vegyületet — ahol az I-jelű fenil-csoport jelentése a megadott — kapjuk (1. a 3. reakció egyenletet). A IVa és IVb általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a II. általános képletű fenol — ahol az I-jelű fenil-csoport jelentése a megadott — és epihalogénhidrin, célszerűen epiklórhidrin vagy epibrómhidrin reakciójával. A reakciókörülményektől függően keletkezik a IVa vagy IVb általános képletű vegyület, vagy e vegyületek keveréke. A keletkező reakcióterméket, a további reagáltatás céljából ammóniával izolálhatjuk, de közvetlenül is feldolgozhatjuk, izolálás nélkül. Az Va általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: 2-, 3- vagy 4-acetiI-piridint valamely hangyasav-észterrel, előnyösen hangyasav-metil- vagy -etil-észterrel reagáltatunk, a lúgos észterkondenzáció reakciókörülményei között. A vinilóg 2-, 3- vagy 4-piridinkarbonsavakból ily módon képződő nátrium- vagy káliumsókat hidrolízis útján átalakíthatjuk a VI. képletű vinilóg piridinkarbonsavakká, amelyeket azután megfelelő halogénezőszerekkel, például tionilkloriddal vagy foszfortribromiddal kezelve előállíthatjuk a megfelelő VII. 5 általános képletű vinilóg piridinkarbonsav-halogenideket — ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom. Ha a VI. képletű vagy VII. általános képletű vegyületeket ammóniumkloriddal reagáltatjuk, megkapjuk 10 az Va. képletű vegyületeket. E reakcióhoz a komponenseket például etanolban 24 órán keresztül keverjük. Ezután leszívatjuk a kapott reakcióelegyet, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk. 15 Az ily módon előállítható la általános képletű vegyületeket —• ahol az I-jelű fenil-csoport jelentése a megadott — redukció útján, például hidrogénezéssel átalakíthatjuk az előnyös tulajdonságú Ib általános képletű vegyületekké — ahol az I-jelű fenil-csoport 20 jelentése a megadott —. Az új I. általános képletű vegyületeket VIII. általános képletű aldehidekkel — ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport — reagáltatva megkapjuk az aldehid-kondenzációs termékeket, az Ic. 25 általános képletű oxazolidon-származékokat — ahol X, R3 és az I-jelű fenil-csoport jelentése a megadott —. E reakciót valamely hígító- vagy oldószerben, például etanolban, előnyösen valamely savas katalizátor, például ecetsav vagy sósav jelenlétében és emelt hőmérsék-30 léten végezzük. A reakció közben képződő vizet valamely, azeotróp-keveréket képező szer, például benzol hozzáadásával, azeotróp desztilláció útján, vagy valamely dehidratálószer, például vízmentes káliumkarbonát hozzáadásával távolíthatjuk el. 35 Az I. általános képletű vegyületek savaddíciós sóit önmagában ismert módon állítjuk elő. A sóképzéshez célszerűen valamely oldószert alkalmazunk. Ha a savkomponenst feleslegben alkalmazzuk, úgy általában az I. általános képletű vegyületek di-savaddíciós sói kép-40 ződnek. A mono-savaddíciós sók előállításához vagy csak 1 mólnyi savat adagolunk, vagy parciálisan hidrolizáljuk a di-savaddíciós sókat. Az I. általános képletű vegyületek optikai izomereket képeznek. A racemátokból ismert módon — optikailag 45 aktív savakkal végzett racemát-felbontással — előállíthatjuk az optikailag aktív vegyületeket. Optikailag aktív alkalmas savak például a következők: (+ )-manduIasav 50 (— )-borkősav (+ )-dibenzoiI-borkősav (— )-di-p-toluiI-borkősav e — kámforsav. 55 A racemátokat optikailag aktív savval reagáltatva, sók keletkeznek, amelyek optikai és fizikai tulajdonságaikban például olvadáspont és oldékonyság, különböznek és amelyek frakcionált kristályosítással elváválaszthatók. Az így szétválasztott sókból az I. általános 60 képletnek megfelelő optikailag aktív vegyületeket lúgokkal, így például kálium- vagy nátriumhidroxiddal szabadíthatjuk fel. A találmány szerinti I. általános képletű vegyületek, ezek Ic. általános képletű aldehid-kondenzációs termé-65 kei, valamint a gyógyászati szempontból alkalmas sav-2