167906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-amino-propán-2-ol- származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

167906 addíciós sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Az la. általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre hatnak és anorektikus tulajdonságúak. Az Ib. általános képletű vegyületek felhasználhatók a szívbetegségek kezelésére vagy megelőzésére, 5 különösen angina pectoris és különböző alakban jelentkező szív ritmus-zavarok esetében. A találmány szerinti vegyületek e tulajdonságaiknál fogva felhasználhatók önmagukban vagy egymással keverve, gyógyászati Szempontból alkalmas hígítószerekkel vagy vivőanya- 10 gokkal kombinálva, gyógyászati készítményekként. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, diszpergálható porok vagy aeroszol- 15 keverékek formájában alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti I. általános képletű vegyületek mellett még egy vagy több, más gyógyászati hatású anyagot, például nyugtatószert, mint luminált, meprobamátot és klórpromazint;értágítószereket, mint 20 például glicerintrinitrátot és karbokromént; diuretikumot, mint klórtiazidot; szívműködést kompenzáló szereket, mint például digitálisz-készítményeket; vérnyomáscsökkentő szereket, mint például Rauwolfiaalkaloidát; légutakat tágító és szimpatomimetikus szere- 25 ket, mint például izoprenalint és efedrint, tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületet tartalmazó tabletta az alábbi összetétellel rendelkezhet: l-(o-etoxi-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'hidroxi-propilamino)-propán-2-ol optikai- 30 lag aktív balra forgató formája 5 mg Erozil 5 mg Kukoricakeményítő DAB 7 20 mg Laktóz DAB 7 30 mg Avicel M.F.XIII 24 mg Kollidon 25 4 mg Magnéziumsztearát USP XVIII 2 mg A kezelendő eset súlyosságától függően naponta háromszor 1 vagy 2 tablettát alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületnek a béta-receptorokra kifejtett blokkoló hatását az alábbiak szerint vizsgálhatjuk meg: Módszer: A vizsgálatot mindkét nembeli kutyákon végezzük, Anesztetikumként kloralóz és uretán intravénásán beadott elegyét alkalmazzuk. Egyidejűleg morfiumszulfátot adagoltunk szubkután. Az állatokat BIRD Mark 7 lélegeztető berendezéssel mesterségesen lélegeztettük. Fluoroszkópos ellenőrzéssel a bal vénába katétert vezettünk. A bal vénás nyomást Statham-féle vérnyomásmérővel megfelelően magas frekcencia mellett mértük. A bal vénás nyomásgörbe első differenciál-hányadosát ( = Dp/dt Hg mm/sec-ben) a nyomás szignálból elektronikusan vezettük le. A méréseket folyamatosan a BRUSH Mark 260 íróberendezéssel regisztráltuk. Kísérleti eljárás Egymást követően 0,1—0,2—0,5 y (kg dózisú izoproteranolt injiciáltunk intravénásán. Ezután az ellenőrzendő vegyület növekvő dózisát intravénásán adtuk be, majd minden dózis után 10 perccel egy izoproterenol injekció következett. A béta-blokkoló hatást akkor tekintettük maximálisnak, ha a 0,5 y (kg i.v. izoproterenol Dp/dt maximumra kifejtett stimuláló hatás megközelítőleg teljesen megszűnt. A különböző dózis értékeket összegeztük és ezt az értéket az egyes vegyületek hatásosságának összehasonlítására Dp/dt max.-ra vonatkoztatva adtuk meg. A következő tábla a farmakológiai vizsgálatok eredményeit tünteti fel: Vegyület Kumulatív dózis mg/kg i. v. A vegyület által előidézett változás Dp/dt max. % l-(o-alliloxi-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino)-propan-2-ol l-(o-etoxi-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino)-propan-2-ol l-(m-metil-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino)-propan-2-ol l-(p-metoxi-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino)-propan-2-ol l-(o-fenil-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino)-propan-2-ol l-(p-terc.butil-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino)-propan-2-ol l-(o-klor-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino)-propan-2-ol l-(m-metoxi-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino)-propan-2-ol l-(o-allil-fenoxi)-3-(3'-ß-piridü-3'-hidroxi-propilamino)-propan-2-ol l-(p-butoxi-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino)-propan-2-ol l-(o-etoxi-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino)-propan-2-ol (balra forgató) l-(o-ciklopentil-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propiIammo)-propan-2-ol Propranolol (összehasonlító vegyület) 0,4 0,4 0,9 0,9 0,9 0,85 0,9 0,9 0,9 0,9 0,19 0,6 0,9 ±0 ± 0 —11 + 79 —22 —22 + 220 + 30 —20 + 22 —8 —19 —41 A vizsgálati vegyületeket hidroklorid sóik formájában alkalmaztuk. További példa valamely találmány szerinti vegyületet tartalmazó adagolásra kész tabletta összetételére a következő : [l-(o-alliloxi-fenoxi)-3-ß'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino]-propán-2-ol 10 mg Kolloid kovasav 20 mg Laktóz 70 mg Zselatin 3 mg Kukoricakeményítő 17 mg Magnéziumsztearát 5 mg 55 60 65 A következő példa olyan tabletta alakú készítmény összetételét adja meg, mely valamely találmány szerinti vegyületet vazodilátorral kombinálva tartalmazza: 1 tabletta 270 mg-os l-(o-etoxi-fenoxi)-3-(3'-ß-piridil-3'-hidroxi-propilamino)-propán-2-ol 10 mg Carbocromen. HCl 150 mg Polietilénglikol 6000 33,2 mg Karnaubaviasz 16,8 mg Kalciumhidrogénfoszfát 14,0 mg Nátriumkarboximetilcellulóz 8,2 mg Kolloid kovasav 27,4 mg 3