167904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-amino-3-fenil-1- propanolok előállítására

167904 •4 bórtrifluoridéteráttal, bórtribromiddal vagy alumíniumkloriddal reagáltatunk. c) Egy IV általános képletű nitrovegyületet — ebben a képletben Rj a fenti jelentésű — egy szokásos hidrogénező katalizátor, például platina, palládium vagy 5 Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel redukálunk. d) Egy V általános képletű vegyület aminocsoportjába beviszünk egy 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot. Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az amino- 10 csoportot megfelelően acilezzük, és az acilcsoportot egy komplex hidriddel szénhidrogéncsoporttá redukáljuk. Az I általános képletű bázisokat kívánt esetben ismert módon savaddíciós sókká alakíthatjuk, illetve savaddí- 15 ciós sókból felszabadíthatjuk a bázisokat, vagy más sókat alkothatunk. A kiindulási vegyületek előállítására önmagukban ismert módszereket használhatunk. így például az a) és b) eljárás változatban használt a-aminosavésztereket 20 a megfelelő azlaktonon át állíthatjuk elő, illetve a megfelelően szubsztituált benzilhalogenideknek acetamidocianoecetészterekkel vagy -malonészterekkel való reakciójával kaphatjuk. A c) eljárásváltozatban használt kiindulási anyagokat 25 úgy állítjuk elő, hogy l-fenil-2-nitro-etán fenilcsoportját paraformaldehiddel reagáltatva megfelelően szubsztituáljuk. A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyszerek, és a gyógyszergyártásban értékes közbülső termékek. 30 Szimpatomimetikus tulajdonságaik lévén, szív- és vérkeringési betegségek kezelésére használhatók, és elsősorban hosszú hatástartamú vérnyomásfokozó szerekként alkalmazhatók. Az új vegyületek különösen a hosszú hatástartam tekintetében lényegesen felülmúlják 35 a hasonló hatású forgalomban levő készítményeket, így például a találmány szerinti 2-amino-3-(3,5-dihidroxi -fenil)-l-propanol hatásának felezési ideje háromszorosa az l-(3-hidroxi-fenil)-2-etilamino-etanolénak. A találmány szerinti hatóanyagokat a gyógyszerészeti 40 gyakorlatban használatos segédanyagokkal a szokásos gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, tinktúrákká, injekciós oldatokká vagy végbélkúpokká készíthetjük ki. Az egyes adag az alkalmazás módjától, a hatóanyag 45 természetétől és a kezelendő személy testsúlyától függően 1—100 mg, előnyösen 5—20 mg lehet. A következőkben példaképpen néhány találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményt ismertetünk. 50 Tabletták Összetétel: 55 Végbélkúpok Összetétel: 2-amino-3-(3,5-dihidroxi-feniI)-l-propanoI-hidrobromid 20 súlyrész porított laktóz 45 súlyrész kakaóvaj 1635 súlyrész Az alkotórészeket szokásos módon 1,7 g súlyú végbélkúpokká dolgozzuk fel. Kapszulák Összetétel: találmány szerinti hatóanyag 10 súlyrész laktóz 490 súlyrész kukoricakeményítő 400 súlyrész A gondosan elkevert, finoman porított alkotórészeket 1000 mg-onként kemény zselatin kapszulákba töltjük. A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban fejezzük ki. 1. példa 2-Amino-3- (3,5-dihidroxi-fenil) -1 -propanol-hidrobromid a) 2-Amino-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-l-propanol-hidroklorid 6,8 g (28 mmól) 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-alanin-metilésztert 35 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 20—30°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 3,2 g (89 mmól) lítiumalumíniumhidrid 35 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, és óvatosan vizet adunk hozzá. Ezután etilacetáttal éxtraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot dietiléteres hidrogénkloriddal hidrokloriddá alakítjuk. Kitermelés: 6,5 g, az elméleti kitermelés 65%-a. Olvadáspontja 165°. b) 2-Amino-3-(3,5-dihidroxi-fenil)-l-propanol-hidrobromíd 4,5 g (18,5 mmól) 2-amino-3-(3,5-dimetoxi-feniI)-l-propanol-hidrokloridot 45 ml hidrogénbromiddal együtt 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd a fölös hidrogénbromidot vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot toluol-alkohol-eleggyel azeotrop desztillálással vízmentesítjük. A kristályos maradékot izopropanol és dietiléter elegyéből átkristályosítva 37% kitermeléssel 1,8 g terméket kapunk. Olvadáspontja 118—120°. találmány szerinti hatóanyag 5 súlyrész sztearinsav 6 súlyrész glükóz 589 súlyrész Az alkotórészeket szokásos módon 0,600 g súlyú tablettákká dolgozzuk fel. Kívánság esetén a hatóanyag mennyiségét csökkenthetjük vagy növelhetjük, és ennek megfelelően a glükóz mennyiségét növelhetjük vagy csökkenthetjük. 2. példa 2-Benzilamino-3- (3-hidroxi-4-metil-fenil) -1 -propanol-hid-60 robromid a) 2-BenziIamino-3-(3-metoxi-4-metiI-fenil)-l-propanol-hidroklorid 55,5 g (0,16 mól) N-benzoiI-3-(3-metoxi-4-metiI-65 -fenil)-alanin-etilésztert (olvadáspontja 133°) feloldunk 2