167902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és berendezés hidroxi-karbamid előállítására

167902 ben irreverzibilisen megkötődnek, vagy legalábbis nehezen távolíthatók el a gyantáról. A hidroxi-karbamid előállításával kapcsolatos kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a tercier-amin aktívcsoportú gyanták (pl. a 5 VARION ADA (Nitrokémia), IMAC A21 (IMACTI NV Holland), vagy a DOWEX 4 (Dow Chemical Co. USA)] alkalmazásával meglehetősen jó hozammal kapható a kívánt vegyület. Ezek a gyanták általában polisztirol alapú, divinil-benzollal térhálósított gyöngy- 10 polimerek. Jó mechanikai tulajdonságokkal rendelkeznek, ami jelen eljárás alkalmazásánál nagyon lényeges, hiszen ellenállnak az oszlopban a kevertetés miatt létrejövő súrlódásnak és törésnek. Találmányunk ugyanis kombinálja a sztatikus és dinamikus ioncserélési el- 15 járást, kihasználja mindegyik előnyös tulajdonságát. E célból kidolgoztunk egy speciális, keverővel ellátott ioncserélő oszlopot, amelyben a tercier-amincsoportot tartalmazó anioncserélő gyantán — a cianát ionok megfelelő koncentrációra való beállítása után — a 30 hidroxil-aminsóval való reakció során, szobahőmérsékleten képződik a hidroxi-karbamid. A találmány egyrészt abból áll, hogy hidroxi-karbamidot állítunk elő alkálifém-cianát és hidroxil-aminsó reakciójával a tercier-amin aktívcsoporttal rendelkező 25 anioncserélő gyantán úgy, hogy a cianát ionokkal telített gyantaoszlopot állandó keverés közben reagáltatjuk a hidroxil-aminsó vizes oldatával és a keletkező hidroxikarbamid tartalmú eluátumoknak óvatosan, vákuumban való bepárlása során keletkezett nyersterméket szárítás 30 után abszolút etilalkoholból kristályosítjuk át, majd szűrjük és szárítjuk. Az előállításhoz általában kálium-karbonát és karbamid összeömlesztésével frissen készült kálium-cianátot használunk fel, amelynek cianát-ion tartalma minimáli- 35 san 65%. A kálium-cianátnak és oldatainak cianát-ion tartalmát dicianáto-dipiridin-réz(I)-komplex formájában határozzuk meg az E. L. Martin and /. McClelland: Anal. Chem., 23, 1519. (1951) által leírt módszer csekély 40 módosításával. Hidroxil-aminsóként a sósavas sót legcélszerűbb használni, mert így az anioncserélő gyantát kloridformában tudjuk tartani, ami a felhasználható VARION ADA, IMAC A21 vagy a DOWEX 4 típusú 45 gyanták kezelését biztonságossá teszi és használatukat leegyszerűsíti. A találmány másrészt abból áll, hogy a reakciót az 1. ábrán bemutatott berendezésben valósítjuk meg, aholis a 2 porcelán Knuth szűrőgyertyákat tartalmazó 3 50 műanyag fedőlapokkal lezárt 1 műanyag csőben centrikusán elhelyezett többlépcsős, kis fordulatszámú, alul 4 műanyag talpcsapágyban rögzített, felül 5 műanyag tömszelencével ellátott 6 axiális műanyag keverőtengely az 5 műanyag tömszelence feletti 7 megtámasztási 55 ponton van golyóscsapágyazva és a műanyag alkatrészeket inert tömítőanyag, célszerűen teflon alkalmazásával a 3 műanyag fedőlapok profiljához igazodó 8 fém zárólapok és az ezeket összetartó 9 fémrudak bontható kötéssel erősítik össze. 60 Az eljárás és berendezés egymás előnyeit hasznosítja, ugyanis az ioncsere sebessége így fokozható, mivel az egész rendszer keverésével az ionok mozgása és a diffúzió sebessége megnő. A 150 rpm keverés hatására a gyantaágy egy teljesen homogén közegként viselkedik, 65 így a reakció folyamán képződő gázok el tudnak távozni — ugyanis a cianát-ionok egy része a savas közeg hatására bomlik szén-dioxiddá és ammóniává —, nem okoznak zárványokat, s ezáltal nem romlik az ioncserélés hatásfoka. így az oszlopban a rendszer nem melegszik fel 35—40 C°-nál magasabbra, a képződő termék nem bomlik, valamint a berendezés mérete tetszés szerint növelhető, hiszen a folyamatos gyártást a hőfejlődés nem akadályozza. Az eljárás előnyeként említjük meg, hogy a hidroxi-karbamid tartalmú eluátum vákuumban való bepárlása utáni szárított nyerstermék abszolút etilalkoholból való átkristályosítása után, olyan nagy tisztaságú terméket kapunk — az eddig ismert eljárásoknál mintegy 10—15%-kal jobb hozammal — mely a gyógyszerkészítmények előállításához közvetlenül felhasználható, vagyis a késztermék semmiféle olyan szennyeződést nem tartalmaz, amely a hidroxi-karbamid bomlását gyorsítván, hatóanyagcsökkenést okozna. A találmány szerinti eljárást, illetve annak gyakorlati kivitelezési módját az alábbi példaként ismertetett leírásban mutatjuk be anélkül, hogy eljárásunkat arra korlátoznánk. 1. példa Az 1. ábra szerinti berendezésben levő 40 liter VARION ADA anioncserélő gyantát 120 liter n sósav oldatnak az alsó 2 Knuth szűrőgyertyákon keresztül történő bevezetésével levegőágyban, klorid-formába regeneráljuk, majd ezután szintén az alsó 2 Knuth szűrőgyertyákon keresztül ionmentes vízzel pH = 5,0-ig kimossuk. 300 liter ionmentes vízben, keverés közben, feloldunk 12 kg frissen készült kálium-cianátot és a teljes oldódás után az oldatot SEITZ K5 lapon élesre szűrjük. A szűrt kálium-cianát oldatot az 1. ábra szerinti berendezésbe vezetjük az alsó 2 Knuth szűrőgyertyákon keresztül. Az elfolyó oldatot a felső 2 Knuth szűrőgyertyákon keresztül vezetjük el. Miután a gyantaágy fellazult, bekapcsoljuk a berendezés 6 keverőjét (150 rpm) és a ráfolyó oldat sebességét rotameter segítségével 60 liter/óra értékre állítjuk be. Amikor az oldat átfolyik a gyantán, kikapcsoljuk a berendezés 6 keverőjét és az alsó 2 Knuth szűrőgyertyákon keresztül ionmentes vizet bevezetve a gyantát klorid-mentesre kimossuk. Egy üvegedényben 3 kg hidroxil-amin-klórhidrátot keverés közben 30 liter ionmentes vízben feloldunk. Az 1. ábra szerinti berendezésben levő cianát-formájú gyantaágy felett levő vizet az alsó 2 Knuth szűrőgyertákon keresztül leengedjük a gyantafelszín felé, és a fenti hidroxil-amin-klórhidrát oldatot a felső 2 Knuth szűrőgyertyákon keresztül a 6 keverő állandó működése közben, 10 perc alatt a gyantához vezetjük. Egy óra kevertetés után a 6 keverőt kikapcsoljuk és a keletkezett hidroxi-kárbamidot tartalmazó eluátumot az alsó 2 Knuth szűrőgyertyán keresztül leeresztve egy üvegedényben felfogjuk. Ezután a felső 2 Knuth szűrőgyertyákon keresztül ionmentes vízzel addig mossuk részletekben a gyantaágyat a 6 keverő működtetése mellett, míg az alsó 2 Knuth szűrőgyertyákon keresztül távozó eluátumban hidroxi-karbamidot tudunk kimutatni ezüstnitrátos próbával (2 ml eluátum + 2 ml 5%-os ezüst -2