167884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo[1,2-A] pirimidin-5-on-származékok előállítására
3 tófej 4 ahol Rs , R 4 és R 5 a fenti jelentésűek, és R 9 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Egy II általános képletű vegyületnek egy III általános képletfl vegyülettel való reagáltatását iners szerves oldószerben, például kevés széliatomos, alkoholban, mint amilyen az etanol, 80—110 C°-on, előnyösen a reakciókeverék forráspontján, 120—140 óra alatt, vagy oldószer nélkül Í3(Í-13Ö C°-oií 120—140 óra alatt, vagy klórozott szénhidrogénben, előnyösen 1,2,4-triklór-benzolban, 190—200 C°-ön 2 órá alatt hajtjuk végre: fibbéh a reakcióban elsődlegesen feltehetően egy IV áltáíSitós képletű 1,4-addíciós termék keletkezik — ebben a képletben xy, valamint Rj, R2 és R 9 a fenti jelentésűek —, és ez a vegyület a kondenzáció körülményei között az —OR9 általános képletű csoport és egy hidrogén leszakadásával spontán ciklizálódik. A reakcióelegyből az I általános képletű vegyület például alumíniumoxiddal vagy kovasavgéllel és egy alkalmas eluálószerrel, például az 1. példában megnevezett élüalőszerrél vagy toluol és kloroform élégyévél különíthető el. A találmány szerinti eljárás hozama egy akrilsavészter-származékból kiindulva az elméletinek 2—15%-a, egy propiol savészter-származékból kiindulva az elméletinek 40—65%-a. A III általános képletű kiindulási vegyületek előállítását äz 1 445 505 száttlü néttiet Szövetségi köztársa^ sági nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. Á III áltáiariós képletű kiindulási vegyületek előállítását a következő irodalmi helyek ismertetik: fahéjsav-etilészter, 2-tienil-akrilsav-etilészter, 4-metoxi-fahéjsav-etilészter: 3 030 359 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; bróm-, klór- és fluorfahéjsav-etilészter: Beilstein 9, IIE 395, 396 és 397; 4-hidroxi-fahéjsav-etilészter: Beilstein 9, IE 231; 4-izopropil-falíéjsav-étilészter: Beilsteín 9, IIE 418- 4-metil-fahéjsav-etiieszter: B'eilstein 9, 611, IÉ 256, tlE 4Í0;a-metil-fahejsáv-étííészter: B'eilstein 9, 816, ÍÉ 255, IIE 4fctó; 2,4-dÍmetoxí-fahéjsav-etilészter: Beilsteiri 10, 435; 3,4--dimetoxí-fahéjsáv-etiiészter: ÉeÜstéih 1Ö, 43Ő, IIE 295; 2,4-díkíór-, 3,4,5-trirhetöxi- és Í-metbxi-4-etoxi-fahéjsav-etilészter: J. Chéní. Sóc. í?58, 4064r-9^; krotonsavmctilésztér: Beilstein 2, 411, IE 188, life 392;propioÍ-saveszterek: Beilstein 2, IE 208, IIE 450; 4-kíór-fenilpropíoisáv-észter: Chem. Abstracts 60, „2675 X (1'068). Áz I általános képletű vegyületek állatkísérletekben kifejezett Fájdalomcsillapító hatásukkal tűnnek ki, ezért különféle eredetű fájtialmak kezelésére használhatók. Az I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatása jól kitűnik az egerekben kiváltott féniltienzokinon-szindróma 3—50 mg/kg mennyiségű vegyület perorális beadásával előidézett gátlásában, továbbá kimutatható a farokcsípés-próbával (tail-flick-test), amikor az egereknek 3—50 mg/kg mennyiségű vegyületet adtunk be. Az I általános képletű vegyületeknek a fájdalomcsillapító hatáson kívül izzadmánygátló hatásuk is van, és ezért izzadmány elleni szerként is alkalmazhatók. Az izzadmánygátló hatás karragén-ödéma-próbában mutatható ki, amikor a patkány hátsó mancsának talpbőre alá injektált karragénoldattal idézzük elő az ödémát. Ebben az esetben az I általános képletű vegyületek 0,5—60 mg/kg mennyiségének perorális beadása után 3 órával, a kontrollcsoporttal összehasonlítva, az ödéma Csökkenését figyeltük meg. Az új vegyületek azonkívül dioretikusah is hatnak, és e|ert aiurftikumként használhatók. Ez kitűnik diurézíses-patkanyokon 0,1—50 mg/testsúly-kg perorális adagokkal végrehajtott kísérletekből (E. Flückiger mód-5 szere, a Schweiz. Med. Wochenschriftben, 1963-ban). A beadott adag a használt .vegyülettől, az alkalmazás módjától és a kezelésmódtól függ. Az I általános Képletű vegyületekből napi 0,4—50 mg/kg pérb'rális adäg'8kkal kielégítő fájdalomcsillapítás ferhetó él. Az I ájjtalános 10 képtétŰ vegyületek diüretíkumkérit fálö äfaffiMzasa ésétéií kielégítő eredmény érhető el napi Ö,Ö5—50 mg/kg hatóanyag perorális beadásával. Izzadrriäny őlleni szerként a hatásos adag napi 0,5—60 mg/kg perorálisan. Nagyobb emlősöknél fájdalbmcsillapítószerként napi 15 30—300 mg, az izzadmány elleni szerként napi 35—500 mg és diuretikumként napi 5—30Ö írig adí kielégítő eredményt. A napi adagot kisebb részadagokra osztva, naponta kétázér vagy négyszer vagy késleltetett hatású alakban is be lehet adni. 20 Rendkívül kedvező* terápiás hatásuk következtében a találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül azok a legelőnyösebbek, amelyek képletében Rj és R| halogénatomokat, különösen klóratomokat jelentenek, 25 és xy a C—C általános képletű csoportot jelenti. -1 I R3 R 4 Az I általános képletfl bázisBk és áz az'óhós bllás-30 erősségű savaddíciós sóik perorálisan, parenterálisan vagy enterálisan adhatók be. A megfelelő készítmények előállítására az I általános képletű vegyületek a szokásos vivő- és segédanyagokkal, például laktózzal, kukoricakeményítővel, talkummal, magnéziumsztearáttal stb. 35 keverhetők. Áz egyik előnyös tábletíaÖsszetétél: 50 ing 8-(2,6-diklór-fénil):7-(4-^ [ÍJ-áí-pirlmÍdin-5(8Ií}-on, Í4Ö mg laktoz, 5 írig fcüfcőricakeményítő, 5 mg talkum és 0,1 mg niágnéziüm-40 sztearát. Az ebben a tablettában használt vegyület a találmány előnyős vegyületé. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A hőmérsékleti adatókat Celsius-fokban 45 adjuk meg. 1. riéldá 50 8-(2,6-Öiklór-fenil)-7-féniÍ-2,3,6,7-tetrahidro-imidázo[l,2: a]pirimidin-5(8IÍ)-on 33,5 g 2-(2,6-diklór-aniÍino)-imidazolin és 70 ml fa-55 héj sav-etilészter keverékét 166 óra hosszat 150°-on melegítjük, majd lehűtjük, és 500 ml 1:4 arányú kloroform-dietiléter-elegyb'en oldjuk. Az oldatot 80—80 ml 2n sósavval négyszer, majd vízzel egyszer kirázzuk. Az egyesített vizes kivonatokat tömény nátríumhidroxiid-60 oldattal 13 pH-ig meglúgosítjuk, és 400—400 ml metilénkloriddal Ötször extraháljuk. Az egyesített szervés kivonatokat vízzel kétszer mossuk, vízmentés nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott nyers bázisokat alumíniumoxidon végzett kromatografálassál 65 szétválasztjuk. 7: 3 arányú éter-kloroform-eleggyel és 2
