167876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-szeko,ösztrán-származékok előállítására
3 167876 4 holokkal I általános képletű 6,6-dialkoxi-9,10-szeko-ösztrán-származékokká alakítjuk át. A találmány szerinti eljárás előnyös termékei az la általános képletű új 9,10-szeko-ösztrán-származékok, mely képletben Rt , R 2 , R3, R4, X és Y jelentése megfelel az I általános képlet szubsztituensei jelentésének. Az Rj szubsztituensnek megfelelő rövidszénláncú alkilcsoportok előnyösen 1—4 szénatomosak. Alkalmas alkilcsoport például a metil-, etil-, propil- és butilcsoport. R2 , R 3 és R 4 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelenthet. Az alkoxicsoportok főleg 1—4 szénatomszámúak, például metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, izopropil-oxi-, butil-oxi- vagy terc-butil-oxi-csoport. Az X szubsztituens karbonilcsoportot, rövidszénláncú alkilén-dioxi-metilén-csoportot, így 2,3-butilén-dioximetilén-csoportot, 2',2'-dimetil-l',3'-propilén-dioxi-metilén-csoportot, hidroxi-metilén-csoportot, rövidszénláncú alkoxi-metilén-csoportot, így például metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, butil-oxi-, terc-butil-oxi-, izopropil-oximetilén-csoportot vagy rövidszénláncú aciloxi-metilén-csoportot, így acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi- vagy trimetil-acetoxi-metilén-csoportot jelent. Az Y csoport karbonil- vagy dialkoxi-metilén-csoport lehet. Az alkalmas dialkoxi-metilén-csoportok alkoxi része 1—4 szénatomszámú. Ilyen dialkoxi-metilén-csoport például a dimetoxi-metilén-, dietoxi-metilén-, dipropiloxi-metilén- és a dibutiloxi-metilén-csoport. A találmány szerinti eljárás első reakciólépésében bázikus katalizátorként előnyösen szekunder vagy tercier alkoholok alkáli-alkoholátjait, alkáli-hidrideke., alkáli-amidokat vagy kvaterner ammóniumbázisokat használunk. Ilyen bázikus katalizátor például a nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-izopropanolát, nátrium-terc-butilát, kálium-terc-butilát, lítium-amid, tetrametil-ammónium-hidroxid, vagy trimetil-benzil-ammónium-hidroxid közömbös oldószerben. Ezen reakciólépésben előnyösen legalább 1 mól bázikus katalizátort használunk a II általános képletű tetrahidroindán 1 móljához, hogy magasabb, 30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, védőgáz, például nitrogén- vagy argonatmoszférában karbanion képződjék és a III általános képletű halogén-acetofenonnal végbemenő reakcióban felszabaduló halogén-hidrogénsav megkötődjék. A halogén-acetofenon hozzákapcsolását a II általános képletű vegyületekhez ugyancsak közömbös oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például poláris éterek, 1,2-dimetoxi-etán, 2',2'-dimetoxi-dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, szekunder vagy tercier alkoholok, mint izopropanol, butanol-(2) vagy terc-butanol, vagy dipoláros protonmentes oldószerek, mint dimetil-formamid, N-metil-acetamid, N-meti!-pirrolidon vagy hexametil-foszforsav-triamid. Másrészt az is lehetséges, hogy ehhez a reakcióhoz a fent említett oldószerek és viszonylag apoláris oldószerek — mint benzol vagy toluol — elegyeit használjuk. Ha a II általános képletű kiindulási vegyületek X szubsztituensként szabad hidroxi-metilén-csoportot tartalmaznak, akkor a jó kitermelés érdekében ezt a reakciót vinil-éterrel hajtjuk végre. így olyan II általános képletű közbenső vegyületeket kapunk, melyekben az X szubsztituens (l-etoxi-etil)-oxi-metilén-csoportot jelent. Ezt a csoportot azután a következő reakciólépés végén újra lehasítjuk. A III általános képletű halogén-acetofenon és a II általános képletű tetrahidroindán-származék kondenzációs reakcióját előnyösen —50 °C és + 50 °C között hajtjuk végre. 5 A szakemberek számára meglepő, hogy a II általános képletű vegyületek halogén-acetofenonnal történő kondenzációjával igen jó kitermeléssel kapunk I általános képletű 6-0X0-9,10-szeko-ösztrán-származékokat, mivel ismeretes, hogy a II általános képletű vegyületek-10 nek a megfelelő fenetil-halogenidekkel való kondenzációja csak nagyon gyenge kitermeléssel vezet 9,10-szeko-ösztrán-származékokhoz (J. Chem. Soc, 1970, 10—-18). Olyan I általános képletű vegyületek, melyekben az Y csoport szabad karbonilcsoportot jelent, szükség esetén 15 kis szénatomszámú alkoholokkal ketálozhatók és így olyan I általános képletű vegyületek képződnek, melyekben az Y csoport dialkoxi-metilén-csoportot jelent. Ezt a ketálozást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületeket savas katalizátorok jelenlétében alkoholokkal rea-20 gáltatjuk. Alkalmas alkoholok a kis szénatomszámú (1—4 szénatomos) alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy butanol. Alkalmas savas katalizátorok például az ásványi savak, mint sósav, kénsav vagy perklórsav; szulfonsavak, mint metánszulfonsav; Lewis-sa-25 vak, mint bór-trifluorid; vagy fenolok, mint p-nitro-fenol vagy 2,4-dinitro-fenol. A ketálozás különösen eredményes, ha a reakcióelegyhez pótlólag még vízmegkötőszert, például vízmentes nátrium-szulfátot, magnézium-szulfátot vagy kalcium-szulfátot adunk. Másrészt a ketálozás-30 hoz használt alkoholok 0-hangyasavas észterei vagy aceton-dialkil-ketáljai is alkalmazhatók vízmegkötőszerként. A ketálozást előnyösen — 20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Meglepő módon a ketálozás gyakorlatilag csak a 6-35 helyzetű oxocsoportra terjed ki, míg a 9-helyzetű oxocsoportot nem értinti. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek értékes köztitermékek. Különösen alkalmasak farmakológiailag hatásos szteroidok teljes szin-40 tézisénél. A következő reakcióvázlat az I általános képletű vegyületeknek a szteroidok totál szintézisében való felhasználási lehetőségét mutatja be. így például I általános képletű 9,10-szeko-ösztránokat benzolban vagy to-45 luolban, p-toluolszulfonsav katalitikus mennyiségével hevítve, a képződött vizet vagy alkoholt egyidejűleg ledesztillálva IV általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Ezeket alkoholos oldatban, palládiumkata-, lizátor jelenlétében, nyomás alatt hidrogénezhetjük és 50 így V általános képletű vegyületeket kapunk. Az V általános képletű vegyületeket acetonban, — 10 és 0 °C között, krómkénsavval VI általános képletű vegyületekké oxidálhatjuk. A VI általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásos szteroidokká való to-55 vábbi feldolgozása ismeretes. A következő példák a találmány szerinti eljárás megvilágítására szolgálnak. 60 1. példa 20 g lß-(terc-butoxi)-7aß-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-indán-5-ont feloldunk 250 ml abszolút tetrahidrofuránban. Ezután a reakcióedényt argonnal átöblítjük. 2,35 g 65 nátrium-hidrid hozzáadása után 10 óráig visszafolyatás 2
