167869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinszármazékok előállítására

167869 3 4 A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy közvetlenül a VI általános képletű imid alkálisóját alkalmazzuk. Az I általános képletű vegyületek bázisok, és savakkal addíciós sókat alkotnak. Sóképzésre alkalmas savak például az ásványi savak, amilyen a sósav, hidrogénbromid, hidrogén jodid, hidrogénfluorid, salétromsav, kénsav, foszforsav vagy szerves savak, amilyen az ecetsav, propionsav, vajsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, almasav, citromsav, benzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-aminobenzoesav, szalicilsav, acetilszalicilsav, ftálsav, tereftálsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, etánfoszfonsav stb. Az I általános képletű vegyületek kiindulási anyagainak előállítását a következő nyomtatványok közlik: a Ha általános képletű vegyületek előállítását a Chem. Ber. 20, 1202 (1887); a II és VI általános képletű vegyületek előállítását a J. Am. Chem. Soc. 67, 1481-1482 (1945) és a Chem. Ber. 19, 2363 (1886) és 20, 1198 (1887); a III és VII általános képletű vegyületek előállítását a J. Med. Chem. 8, 104-107 (1965), J. Med. Chem. 10, 813 (1967), Chem. Abs. 53, 14309c, 64, 9744b, 65, 5311d és 74, 64257z. A vérnyomást csökkentő hatást 2-4 db korcs, vegyesivarú, 14-23 kg-os kutyákon kloralóz-uretánnembutál-narkózisban (54 + 270 + 10 mg/kg i. v.) vizsgáltuk. A vizsgálandó anyagokat vizes oldatban az egyik vena saphená-ba fecskendeztük. Az artériás vérnyomást az artéria femoralisban Stathan-féle nyomásközvetítővel (tip. P 23 Db) mértük, és Grassféle poligráffal regisztráltuk. Az eredményeket a következő táblázat szemlélteti: Vérnyomás-Adag mg/kg csökkenés. Hatástartam Vegyület iv Hgmm ,perc sziszt./diaszt. A 0,05 -27/-31 53 A 0,1 -33/-34 47 B 0,5 -32/-36 35 B 1,0 -36/-40 40 A vegyületek akut toxicitását egereken perorális beadással 14 nap megfigyelési idő alatt határoztuk meg. Az LD50 értékét azoknak az állatoknak százalékos arányából számítottuk ki, amelyek különböző adagok hatására a megfigyelési időn belül elpusztultak. (J. Pharmacol, exper. Therap. 96, 99 (1949)]. Vegyület LD50

mg/kg p. o. A 850 B 775 l-[4,4-Dimetil-7-klór-l,3-dioxo-(2H,4H)-izokinolin-2-il] -2- (4-fenil-piperazin-l-il) -etán-hidroklorid Készül az 1. példával analóg módon 1,2,3,4-tetrahidro-7-klór-4,4-dimetil-izokromán-l,3-dionból és 2--(4-fenil-piperazin-l-il)-etilaminból kiindulva. Olvadáspontja izopropanolból átkristályosítva 231-232°. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Egy IV általános képletű vegyület S. Gabriel módszere szerint [Chem. Ber. 19, 2363 (1886) és 20, 1198 (1887)] egy l,3-dioxo-2H,4H-izokinolin-2-il-alkanol metilezésével és a termék tionilkloriddal vagy foszfortribromiddal való halogénezésével állítható elő. A technika állását a 2 245 159 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat tárgya képviseli. Abban kémiai szerkezet szempontjából közeli rokon vegyületek, főképp homoftálimidszármazékok ismertetése található. Az ismert vegyületek a központi idegrendszerre hatnak, a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeknek ellenben elsősorban vérnyomást csökkentő hatása van. Az I általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak. Bradykardiás, antiarritmikus és csillapító hatásuk mellett elsősorban vérnyomást csökkentő hatásuk van. Például a következő vegyületek vérnyomást csökkentő hatását vizsgáltuk meg közelebbről: A l-[4,4-dimetil-l,3-dioxo-(2H, 4H)-izokinolin-2--il] -2- [4- (2-metoxi-fenil) -ppiperazin-1-il] -etán-dihidroklorid és B l-(4,4-dimetil-7-metoxi-l,3-dioxo-(2H, 4H)-izokinolin-2-il] -3- [2- (3,4-dimetoxi-f enil) -etil-aminol-] -propán-hidroklorid. 30 Gyógyászati felhasználásra az I általános képletű vegyületeket adott esetben egyéb hatóanyagokkal együtt a szokásos galenikus gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, porokká, szuszpenziókká, oldatokká vagy kúpokká dolgozhatjuk 35 fel. Az egyszeri adag 20-300 mg, előnyösen 25-200 mg. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 45 1 - [4,4-Dimetil-l ,3-dioxo- (2H,4H) -izokinolin-2-il] --2- (4-f enil-piperazín-1 -il) -etán-dihidroklorid 19 g l,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-izokromán-l,3--díont és 20,5 g 2-(4-fenil-piperazin-l-il)-etilamint vízleválasztó feltét alkalmazásával 150 ml xilolban 50 12 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot éterben feloldjuk, és a dihidrokloridot éteres sósav hozzáadásával leválasztjuk. Olvadáspontja etanolból átkristályosítva bomlás közben 193-205°. 2. példa 2