167867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-aminometilén- 5-fenil- 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-onok előállítására

167867 C) 3-(etilamino-metilén)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-l-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, D) 7-bróm-5-(2-klór-fenil)- l-metil-3-(morfolino-metilén)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, E) 3-(amino-metilén)-7-bróm-5-(2-klór-fenil)-l-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F) 3-(amino-metilén)-7-bróm-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, G)7-bróm-3-(etilamino-metilén)-5-(2-klór-fenil)-l,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on és H) 3-(amino-metilén)-7-jód-5-(2-klór-fenil)-l-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. 10 ED 16 mg/kg, perorálisan Hatóanyag 30 perc 150 perc 300 perc A 100 18 13 B 85 28 43 C 200 28 36 D 200 31 34 E 18 17 26 F G H 70 37 38 14,5 8,8 30 16 22 16 /. Izomlazító és csillapító hatás vizsgálata egerekei A vizsgálatot Young és Lewis módszere [Science 105, 368 (1947)] szerint saját tenyésztésű nősiény, 20—26 g-os NMRI-egereken végeztük lassan forgó és a függőlegestől 30°-kal elhajló dróthengerben (hossza: 43 cm; átmérője : 22 cm; a drótfonat lyukbősége 0,6 cm). A vizsgálandó anyagot 1% tilóz-szuszpenzióban adagonként 10 egérből álló csoportoknak perorálisan beadtuk, majd a lassan forgó hengereken (2 fordulat/perc) meghatároztuk kapaszkodó-képességüket egy kontrollcsoporttal szemben. Grafikusan meghatároztuk azt az adagot (ED50),

amelynél különböző idő után az állatok 50%-a leesett. Az eredményeket a következő táblázat szemlélteti: ED50

mg/kg, perorálisan Anyag 30—60 perc 90—120 perc 210—240 perc 270—300 perc A 14 5 . 14 3 B 13 3 10 11 C 2 3 11 3 D 33 26 16 13 E 7 7 5 6 F 0,5 0,7 0,7 1,9 G 2,4 1,25 2,1 2,4 H 2,6 1,5 2,7 1,6 2. Görcsoldó hatás vizsgálata egereken A görcsoldó hatást 20—26 g súlyú saját nevelésű hím NMRI-egereken vizsgáltuk, mint védőhatást maximális elektrosokk görccsel szemben Swinyard, Brown and Goodman [J. Pharmacol, exp. Therap. 106, 319 (1952)] módszere alapján. Az állatokat 50 Hz-es és 50 mA-es váltóáram hatásának tettük ki 0,2 másodpercig, és a tónikus feszítőgörcs felléptét pozitívan értékeltük. A vizsgálandó anyagot 1%-os tilózszuszpenzióban perorálisan adtuk be, és grafikusan meghatároztuk azt az adagot (ED50),

amelynél különböző idő után az állatok 50%-ánál a hátsó végtagok tónikus feszítő izomkomponensei a görcstől védettek voltak. Az eredményeket a következő táblázat szemlélteti: 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6. Hatás az egerek spontán motilitására A nyugtató hatást egereken mint spontán motilitást gátló hatást határoztuk meg. Adagonként a motilitást 8 egéren vizsgáltuk, amelyeket egyenként fentről megvilágított és 10 fotocellával ellátott 25 cm átmérőjű aktivitásmérő ketrecbe helyeztünk, és a kontrollcsoport 8 állatból állt. A vizsgálandó hatóanyagot 1%-os tilózszuszpenzióban perorálisan adtuk be, majd meghatároztuk grafikusan azt az adagot (ED50

), amelynek beadása esetén különböző idő után a motilitás a kontrollcsoporthoz képest 50%-kal csökkent. Az eredményeket a következő táblázat szemlélteti: HatóED50

mg/kg, perorálisan anyag 90—95 perc 150—155 perc D 4,4 5,2 F G 8,15 1,56 3,76 2,45 Megemlítjük még, hogy a vegyületek gyakorlatilag nem toxikusak, így 10 egér közül 14 napon belül az A hatóanyag 6400 mg/kg perorális adagjától és a B és C hatóanyagok 3200 mg/kg perorális adagjától egy sem pusztult el. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználásra a szokásos gyógyszerkészítményekké például tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy kúpokká stb. dolgozhatjuk fel. Az egyszeri adag 2—20 mg, előnyösen 5—10 mg, és a napi adag 5—80 mg, előnyösen 10—40 mg. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. Az analóg módon készült termékek kitermelése hasonló egymáshoz. 1. példa 3 -(Dimetilamino -metilén) -7 -klór -5 -(2 -klór -fenil) -1 --metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 55 g 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l-metil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 85 ml N,N-dimetil-formamiddietilacetállal készült szuszpenzióját leszálló hűtő alkalmazásával 130°-on melegítjük. Hamarosan víztiszta oldatot kapunk. A hőmérsékletet 41 óra hosszat 130°-on tartjuk, miközben a keletkező etanol lassan ledesztillál. Ezután a reakciókeveréket körülbelül 80°-ra lehűtjük, 3