167867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-aminometilén- 5-fenil- 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-onok előállítására
3 167867 A reakciót célszerűen nedvesség kizárásával iners oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy etilénglikoldimetiléterben, előnyösen azonban oldószer helyett az alkalmazott III vagy Illa általános képletű vegyület feleslegében 20 és 220 C° között végezzük. A reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk. A III általános képletű vegyülettel való reakciót előnyösen 80 és 140 C° közlött végezzük. Ha olyan II általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R5 hidrogénatomot jelent, akkor az hosszabb melegítésre, például 10—70 óra alatt az 1 helyzetben is alkileződik. A Illa általános képletű vegyülettel a reakciót előnyösen 60 és 200 C között végezzük. b) Egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3, R 4 és R 5 a fenti jelentésűek, és az R 6 jelek egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoportokkal szubsztituált fenilcsoportot vagy a nitrogénatommal együtt egy heterociklusos csoportot, de elsősorban 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek — egy V általános képletű aminnal — ebben a képletben Kt és R 2 a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A reakciót célszerűen nedvesség kizárásával oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetilformamidban vagy az alkalmazott V általános képletű amin feleslegében, adott esetben a megfelelő amin valamely sójának, például hidrokloridjának katalitikus mennyisége jelenlétében 50 és 160 C°, előnyösen 80 és 140 C° között végezzük. c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj és R2 alkenil- vagy hidroxialkil-csoporttól eltérő jelentésűek, és Rj és R2 a nitrogénatommal együtt tiomorfolin-S-oxido-csoporttól eltérő az alkenil- és hidroxialkil-csoport kivételével és R! és R2 a nitrogénatommal együtt a tiomorfoün-S-oxidocsoport kivételével a fenti jelentésűek — dehidrogénezünk. A dehidrogénezést adott esetben alkalmas oldószerben, például p-cimolban vagy kinolinban a szokásos dehidrogénezőszerekkel, nemesfémek, például platina, palládium vagy ozmium vagy oxidok vagy szulfidok, például dikrómtrioxid vagy molibdéndiszulfid, vagy kén vagy szelén jelenlétében magasabb hőmérsékleten, például 100 és 250 C° között végezzük. d) Egy VII általános képletű vegyületet vagy alkálisóját vagy egy Vila általános képletű dialkoxi-vegyületet — ebben a két képletben R3, R 4 és R 5 a fenti jelentésűek, Rj jelentése azonos R5 fenti jelentésével a hidrogénatom kivételével, és R7 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy V általános képletű aminnal — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek — vagy savaddíciós sójával reagáltatunk. A reakciót a kiindulási vegyülettől függően célszerűen iners oldószerben, például benzolban, etanolban, toluolban, kloroformban, metilénkloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetilformamidban, előnyösen az alkalmazott V általános képletű amin és/vagy savaddíciós sója feleslegében, például acetátjában vagy hidrokloridjában 0 és 250 C° között végezzük. A reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk. Ha az a)—d) eljárásváltozatokkal olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R5 hidrogénatomot jelent, és Kr és R 2 nem tartalmaz reakcióképes hidrogénatomot, akkor e:t a vegyületet egy VIII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben RJ jelentése azonos R5 fenti jelentésével a hidrogénatom kivételével, és X klór-, jód- vagy brómatomot vagy p-5 toluolszulfonil-csoportot jelent — utólag alkilezhetjük. Az utólagos alkilezést előnyösen erős bázis, például nátriumhidrid vagy nátriummetilát jelenlétében, oldószerben, például dimetilformamidban, és célszerűen szobahőmérsékleten végezzük. 10 A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy a kapott I általános képletű l,4-benzodiazepin-2-ont, amelynek képletében R5 hidrogénatomot jelent, egy III általános képletű formamidacetállal — ebben a képletben R5' kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — melegítjük. 15 A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő 2-amino-benzofenont halogénecetsav-halogeniddel reagáltatunk, majd ammóniával ciklizáljuk. Az így kapott II általános képletű vegyületet, amelynek képleté-20 ben R5 hidrogénatomot jelent, ezután a megfelelő alkilhalogeniddel átalakíthatjuk a megfelelő II általános képletű vegyületté [Chem. Reviews 86 747—785 (1968) és J. Pharm. Sei. 53, 577—590 (1969)]. A kiindulási anyagként használt III és Illa általános 25 képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy ismert módon előállíthatók [C. A. 64, 15898e (1966); Ber. 101, 41—50 (1968); Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 88, 289—300 (1969)]. A kiindulási anyagként használt IV általános képletű 30 vegyületet például a találmány szerinti a) el járás változattal állíthatjuk elő egy megfelelő l,4-benzodiazepin-2-on és egy megfelelő formamidacetál reakciójával. A kiinudlási anyagként használt VI általános képletű vegyületeket egy megfelelő l,4-benzodiazepin-2-on for-35 maldehiddel és egy megfelelő aminnal való reakciójával állíthatjuk elő. Azokat a VII általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a megfelelő l,4-benzodiazepin-2-on és hangya-40 savészter reagáltatásával, és a Vila általános képletű vegyületeket egy VII általános képletű vegyület — ebben a képletben R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű — és ortohangyasavészter és alkohol reakciójával állítjuk elő. 45 Olyan VII általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R5 hidrogénatomot jelent, egy megfelelő l,4-benzodiazepin-2-on és egy formamidacetál reakciójával, majd ezt követő hidrolízissel állítunk elő. Az I általános képletű új vegyületekhez kémiai szer-50 kezet tekintetében közel álló 3-aminometilidén-l, 5-ben-Zodiazepin-2,4-(3H,5H)-dionokat ismertet a 2 053 681 számú NSZK-beli közzétételi irat. Az ott leírt vegyületeknek nincs fiziológiai hatása. Az I általános képletű vegyületek értéke közbülső 55 termékek gyógyászatilag hatásos vegyületek, például a 3-helyzetben egyéb csoportokkal szubsztituált 1,4-benzodiazepin-2-onok előállításánál, továbbá önmagukban is értékes farmakológiai tulajdonságaik, elsősorban csillapító-, nyugtató, izomlazító és görcsoldó hatásuk van. 60 Például a következő vegyületek biológiai hatását vizsgáltuk meg: A) 7-klór-5-(2-klór-fenil)- l-metil-3-(morfolino-metilén) -1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on, B) 3 -(amino-metilén) -7 -klór -5 -(2 -klór -fenil) -1,3-di-65 hidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 2
