167855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dibenzil-hexahidro-tieno (3,4-D) imidazol-2,4-dion-származékok előállítására
3 167855 4 -csoport), cikloalkil-csoport (előnyösen 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-csoport) vagy aril-csoport (előnyösen legfeljebb 12 szénatomos aril-csoport) és M jelentése alkálifématom. E vegyületeket szokásos módszerekkel pl. valamely alkálifém-hidrogénszulfid (pl. nátrium- vagy káliumhidrogénszulfid) és valamely izotiocianát (pl. valamely alkilizotiocianát mint pl. etilizotiocianát; n-butilizotiocianát; vagy cikloalkilizotiocianát, pl. ciklopentilizotiocianát, ciklohexilizotiocianát; vagy arilizotiocianát pl. fenilizotiocianát) reakciójával; vagy egy primer amin, széndiszulfid és alkálifém-hidroxid reagáltatásával állíthatjuk elő. Amennyiben kiindulási anyagként nátriumhidrogénszulfidot alkalmazunk, oly módon járhatunk el, hogy az izotiocianátot a nátrium-hidrogénszulfidnak magas forráspontú poláros oldószerrel (pl. szulfolán, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, tetrametil-karbamid, hexametil-foszforsavtriamid) képezett szuszpenziójához adjuk, majd a képződő elegyet dehidratáljuk (pl. egy dehidratálószerrel, mint pl. vízmentes nátriumszulfáttal, vízmentes magnéziumszulfáttal, molekulaszitával); a megfelelő ditiokarbamátot kapjuk. A dehidratálást továbbá megfelelő oldószer (pl. benzol vagy toluol) segítségével a víz azeotrop úton történő eltávolításával is végrehajthatjuk. Kálium-hidrogénszulfid felhasználása esetén oly módon járhatunk el, hogy a káliumhidroxidot valamely fent említett magas forráspontú oldószerben vagy annak alkohollal (pl. metanollal vagy etanollal) képezett elegyében oldjuk, az oldatot kénhidrogénnel telítjük, majd — alkohol alkalmazása esetén — a telített oldatból az alkoholt vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A káliumhidrogénszulfid kapott oldatához vagy szuszpenziójához hozzáadjuk az izotiocianátot, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy vagy két órán át keverjük, majd a fentiekben ismertetett módon dehidratáljuk; a kívánt ditiokarbamáthoz jutunk. Az ily módon előállított ditiokarbamátot a reakcióelegyből történő izolálás után vagy anélkül reagáltathatjuk az (I) képletű laktonnal. Az (I) képletű lakton és a ditiokarbamát reakcióját általában magas forráspontú poláros oldószerben (pl. szulfolán, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, tetrametilkarbamid, hexametil-foszforsavtriamid) kb. 100—120 C°-on, kb. 4—6 órán át történő melegítéssel végezhetjük el. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez híg ásványi savat (pl. sósavat, kénsavat) csepegtethetünk jéghűtés közben. Az elegyet szerves oldószerrel (pl. benzol, toluol) extraháljuk, a szerves extraktot vízzel mossuk és a mosott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot megfelelő oldószerrel (pl. éter, hexán, vizes metanol, vizes etanol) kezeljük vagy megfelelő oldószerből (pl. vizes metanol, vizes etanol, vizes aceton) átkristályosítjuk. Kristályos alakban a megfelelő (II) képletű tiolaktont kapjuk. A reakcióelegyet oly módon is feldolgozhatjuk, hogy a maradékot megfelelő oldószerben (pl. benzol, toluol) oldjuk vagy — híg ásványi savval történő megsavanyítás után — megfelelő oldószerrel (pl. benzol) extraháljuk, az elegyet híg ásványi sav és ón, cink vagy vas elegyével szobahőmérséklet és 70 C° közötti hőmérsékleten előnyösen kb. 60—65 C°-on kezeljük. Ily módon nagy tisztaságú (II) képletű tiolaktont kapunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével kvantitatív kitermeléssel rendkívül nagy tisztaságú (II) képletű tiolaktont állíthatunk elő. Különösen figyelemre méltó, hogy optikailag aktív (I) képletű lakton fel-5 használása esetén igen nagy optikai tisztaságú (II) képletű tiolakton keletkezik. Eljárásunkkal az optikailag aktív biotinok (pl. d-biotin) szintézisénél közbenső termékként felhasználható igen fontos és értékes optikailag aktív közbenső terméket állíthatunk elő. 10 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 10,0 g cisz-l,3-dibenziI-hexahidro-furo[3,4-d]imidazol-2,4-diont [(a)g) = +61,5° (c=2 kloroformban)] 16,0 g nátrium-n-butil-ditio-karbamátnak 120 ml szulfolánnal képezett oldatához adunk és az elegyet 6 órán át 110 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 200 ml 12%-os sósavval megsavanyítjuk és a reakcióterméket 160 ml benzollal extraháljuk. A benzolos extraktot vízzel mossuk, majd 120 ml 7%-os sósavat és 10,0 g cinkport adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 60—65 C°-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (12,1 g) 40 ml 90 tf %-os metanollal kezeljük, a kiváló csapadékot szűrjük. 8,90 g cisz-l,3-dibenzil-hexahidro-tieno[3,4-d]imidazol-2,4-diont kapunk, kitermelés: 85,0%, op.: 122—123 C°; [a]£ = + 90,8° (c = 1 kloroformban). IR (nujol) 1700, 1680 cm"1 (C =0). 2. példa 7,5 g 70%-os (technikai minőségű) nátrium-hidrogén-40 szulfid és 120 ml N,N-dimetil-acetamid szuszpenziójához 11,8 g n-butil-izotiocianátot adunk. Az elegyet kb. 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 6 órán át 18,0 g vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A magnéziumszulfátot szűréssel eltávolít-45 juk, majd a szűrlethez 10,0 g cisz-1,3-dibenzil-hexahidro-furo[3,4-d]imidazol-2,4-diont adunk és az elegyet 6 órán át 110 C°-on keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 8,98 g cisz-1,3-dibenzil-hexahidro-tieno[3,4-d]imidazol-2,4-diont kapunk, ki-50 termelés 85,5%, op.: 122—123 C°; [a]g=+91,0° (c = 1 kloroformban). 55 3. példa 7,5 g 70%-os nátrium-hidrogénszulfidnak (technikai minőségű) 120 ml N,N-dimetil-acetamiddal képezett szuszpenziójához 11,8 g izopropil-izotiocianátot adunk. 60 Az elegyet szobahőmérsékleten kb. 30 percen át keverjük, majd 18,0 g vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk keverés közben 6 órán át. A magnéziumszulfátot szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez 10,0 g cisz-l,3-dibenzil-hexahidro-furo[3,4-d]imidazol-2,4-diont adunk és a re-65 akcióelegyet 6 órán át 110 C°-on keverjük. A reakció-2
