167854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
3 167854 4 sara, valamint a fenti vegyületeket tartalmató antimikrobás szerekre és előállításukra vonatkozik. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkil-esoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú legfeljebb 8 szénatomos, előnyösen 1—5 szénatomos alifás szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, amil- vagy izoamil-csoport). A más csoportokban [pl. kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkiltio-, kis szénatomszámú halogénalkil-, kis szénatomszámú alkilamino-, di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-csoport] szereplő „kis szénatomszámú alkil-csoport" kifejezés hasonlóképpen értelmezendő. A „kis szénatomszámú alkanoil" és „kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport" kifejezések legfeljebb 9, előnyösen legfeljebb 6 szénatomos csoportokat jelölnek. A „kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoport" kifejezés legfeljebb 3 szénatomos csoportokat jelent. A „halogénatom" kifejezés a klór-, bróm, jód- és fluoratomot foglalja magában. A védett amino- és védett hidroxil-csoportok az amino- és hidroxil-csoport megvédésére általánosan használatos védő-csoportokat tartalmazzák. A védett amino-csoport pl. kis szénatomszámú alkanoilamino- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonilamino-csoport lehet. A védett hidroxil-csoportok példáiként a kis szénatomszámú alkanoiloxi: és kis szénatomszámú alkoxikarboniloxi-csoportokat említjük meg. Az 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrűk egy vagy két nitrogénatomot tartalmaznak, pl. pirazol-, tiazol-, imidazol-, piridin-, pirazin-, piridazin-, pirimidin-gyűrű stb. Előnyös a pirazol-, tiazol-, pirazin-, pirimidin-gyűrű, különösen a piridin-gyűrű. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas nem-toxikus sói pl. alkálifémsók (pl. nátriumvagy káliumsók), alkáliföldfémsók (pl. kalcium-, magnéziumsók), argininsók, helyettesítetlen vagy helyettesített ammóniumsók stb. lehetnek. A helyettesített ammóniumsók közül pl. a trietilamin-, prokain-, dibenzilamin-, N-benzil-ß-fenetilamin-, 1-efenamin-, N,N'-dibenzü-etiléndiamin-, dehidroabietilamin-, N,N'-biszdehidroabietil-etiléndiaminsókat stb. említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek egyik szerkezeti sajátossága, hogy az (A) képletű csoporthoz az —X—Y helyettesítő a 6-(a-aminoacilamido)-penicillánsav-rész kapcsolódási helyével szomszédos szénatomhoz kötődik. Azok a vegyületek, melyekben az (A) képletű csoporthoz a fenti szubsztituens kapcsolódik, sokkal kevésbé aktívak és hatékonyságuk a 3 433 784 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek alacsony hatásához hasonló, Pseudomonas és más Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen egyaránt. Az (I) általános képletű vegyületek más szerkezeti jellegzetessége az R1 szubsztituens jelenléte. A fenticsoporton Rj-szubsztituenst hordozó vegyületek koncentrációja a szérumban és a vizeletben magasabb, mint a megfelelő, Rj csoportot nem tartalmazó vegyületeké. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új penicillineket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavat (mely képletben A, Z, X, Y, Rx, R 2 és R 3 jelentése a fent megadott, és n jelentése 0 vagy l/vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű aminnal (mely képletben Ru R 2> R 3 és n jelentése a fent megadott) vagy származékával reagáltatunk, majd a kapott terméket szükség esetén hidrolizáljuk, redukáljuk vagy acilezzük és/vagy a jelenlevő védő-csoportot vagy védő-csoportokat lehasítjuk és a kapott (I) általá-5 nos képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk. A reakciót a szokásos kondenzációs reakciók és/vagy a szokásos kondenzációs ágensek jelenlétében, a peptidek, penicillinek és cefalosporinok szintézisénél hasz-10 nálatos módon hajthatjuk végre. A (II) általános képletű vegyületet önmagában (azaz szabad formában vagy sói alakjában) vagy reakcióképes származékai alakjában alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyületek sói közül az alkálifémsókat pl. I5 alkáliföldfémsókat, ammóniával vagy szerves bázisokkal (pl. trimetilamin, trietilamin, diciklohexilamin) képzett sókat említjük meg. A (II) általános képletű vegyületeknek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékai pl. sav-20 halogenidek, savanhidridek, aktív amidok, savazidok vagy aktív észterek lehetnek. A savhalogenidek közül a savkloridok a legelőnyösebbek. A savanhidridek pl. vegyes és szimmetrikus savanhidridek lehetnek és sokfajta savból, pl. toluolszulfon-25 savból, alkilszénsavakból és alifás karbonsavakból (pl. pivalinsavból) képezhetők. Az aktív amidok pl. imidazol, dimetilpirazol, triazol, tetrazol stb. felhasználásával képezhetők. Az aktív észterek közül a p-nitro-fenol, pentaklórfenol, p-nitrotiofenol, N,N'-dimetil-hid-3 roxilamin, l-hidroxi-2(lH)-piridon, N-hidroxi-szukcinimid vagy N-hidroxi-ftálimid felhasználásával kapott észtereket említjük meg. Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek vagy reakcióképes származékaik felhasználása esetén a hidroxil-csoport a hasonló célokra használatos védő-csoportok valamelyikével megvédhető. Az n — 0 definíciónak megfelelő (II) általános képletű vegyületek közül a (IV) általános képletű vegyes anhidrideket (ahol A, Z és X jelentése a fent megadott és Y jelentése acil- vagy alkoxikarbonil-csoport) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol Y jelentése hidrogénatom és .. n = 0) valamely savhalogeniddel vagy klórszénsavalkilészterrel reagáltatunk. így 1 mól (II) általános képletű vegyület és 2 mól acilhalogenid (pl. pivaloilklorid) vagy klórszénsavalkilészter (pl. klórszénsavetilészter vagy klórszénsavizobutilészter) 2 mól bázikus anyag jeleng0 létében végrehajtott reakciójakor a (IV) általános képletű vegyületet kitűnő kitermeléssel kapjuk. [A (IV) általános képletű vegyes savanhidridek alkalmazását a továbbiakban „vegyes anhidrides eljárás"-nak nevezzük.] 55 A reakcióképes származékok másik csoportját az (V) általános képletű vegyületek képezik (mely képletben A, Z és X jelentése a fent megadott). E vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy 1 mól, Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet 60 (ahol n = 0) 2 mól bázikus anyag jelenlétében 1 mól foszgénnel reagáltatunk. Hasonló típusú reakcióképes savszármazékokat foszgén helyett tionilklorid, foszfortriklorid vagy más hasonló reaktánsok felhasználásával is előállíthatunk. [Az (V) általános képletű ciklikus ve-65 gyületeket vagy más hasonló származékokat felhasználó 2
