167854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
5 167854 6 módszert a továbbiakban „foszgénes eljárás"-nak nevezzük. A fenti reakciók során bázikus anyagként szervetlen bázisokat (pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot) vagy szerves bázisokat (pl. trietilamint, piridint, dimetilanilint, lutidint, N-metil-morfolint, vagy N-metil-piperidint) alkalmazhatunk. Minthogy a fent említett reakcióképes származékok igen reakcióképes és instabil vegyületek, az előállításuknál kapott reakcióelegy formájában izolálás nélkül reagáltathatok a (III) általános képletű vegyülettel (ahol n = 0). A (III) általános képletű vegyületek származékai alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémsók (pl. kalcium- vagy báriumsók), szerves bázisokkal (pl. trimetilaminnal, trietilaminnal) képezett sók, szerves szulfonsavakkal (pl. toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, tetrahidronaftalinszulfonsav), képezett sók, észterek, N-helyettesített származékok stb. lehetnek. Az n = 0 definíciónak megfelelő (III) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a (VI), (VII), (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek (mely képletekben R,, R2 és R 3 jelentése a fent megadott és R 4 , R 5 , R 6 R7 és R g jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport). A kondenzációs reakcióban előnyösen alkalmazhatjuk a fenti észtereket, melyek az e célra használatos reakcióközegekben jobban oldódnak és a (II) általános képletű vegyületekkel szemben nagyobb reakciókészséget mutatnak, mint a megfelelő szabad savak. A (III) általános képletű vegyületek észterei közül továbbá pl. az alábbiak alkalmazhatók: toluolszulfonetilészterek, p-nitro-benzilészterek, benzilészterek, fenacilészterek, difenilmetil-észterek, helyettesített difenilmetil-észterek, trietilészterek, benzoiloximetilészterek, kis szénatomszámú alkanoiloximetilészterek, dimetilmetilénaminoészterek, p-nitro-fenilészterek, metilszulfonilfenilészterek, metiltiofenilészterek, tercier butilészterek, 3,5-di-tercier butil-4-hidroxi-benzilészterek triklóretilészterek stb. A fenti észter-egységeket hasonló típusú reakciókban általánosan használják karboxilcsoport megvédésére. Előnyösen olyan észtereket alkalmazhatunk melyek G-penicillinből ipari méretekben előállíthatók. Ezen észterek előállítását — példálódzó jelleggel — az A-reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben Rj, R2 és R 3 jelentése fent megadott és —COOE jelenti az észterrészt. A (III) általános képletű vegyületek fent említett E-észterét a kapcsolási reakcióban szervetlen vagy szerves savval képezett sója alakjában alkalmazhatjuk. A sóképzéshez pl. toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, tetralinszulfonsav, sósav stb. alkalmazható. A (II) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka és a (III) általános képletű vegyület vagy származéka reakcióját általában kb. 80 C°-ig terjedő hőmérsékleten, pl. — 50 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre; a fenti hőmérséklet tartomány azonban nem korlátozó jellegű. A reakciót általában iners oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Iners oldószerként pl. poláros oldószereket (pl. diklórmetánt, kloroformot, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, metil-izobutil-ketont, etanolt, dimetilformamidot) vagy nem-poláros oldószereket (pl. benzolt, toluolt, petrolétert vagy n-hexánt) alkalmazhatunk. A kiindulási anyagtól függően vizet vagy víztartalmú szerves oldószereket is felhasználhatunk. Amennyiben a (II) általános képletű vegyületet a szabad sav vagy sója alakjában alkalmazzuk, a reak-5 ciót előnyösen megfelelő kondenzálószer (pl. N,N'-diciklohexilkarbodiimid, difenilfoszforossav) jelenlétében végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyületekben az X—Y csoport szabad vagy védett hidroxil- vagy szulfohidril-cso-10 port lehet. Amennyiben a reakció során —X—Y helyén védett hidroxil- vagy szulfohidril-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, a védőcsoport lehasadása folytán gyakran Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket 15 kapunk. Amennyiben a védő-csoport a reakció során nem hasad le, utólag bármely szokásos módszerrel (pl. a penicillin-váz laktam gyűrűje felnyílásának elkerülése céljából enyhe körülmények között) lehasítható. A védőcsoportot pl. oly módon távolíthatjuk el, hogy a reakció 20 után kapott terméket szerves vagy szervetlen bázikus anyaggal (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid, vizes ammónia-oldat, trietilamin, metilamin, dimetilamin, dietilamin, morfolin, piperidin, káliumacetát, nátriumacetát, kálium-2-etil-hexanoát) ke-25 zeljük. Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket savas körülmények között is előállíthatjuk, a védő-csoportok azonban bázikus közegben könnyebben lehasíthatok. Amennyiben Y helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket (ahol n = 0) és Rj helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket (ahol n = 0) reagáltatunk, egyes esetekben olyan (I) általános képletű penicillineket kapunk, melyekben Y jelentése hidrogénatom és RÍ jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-csoport. Amennyiben Rj helyén védett hidroxil-csoportot (pl. etoxikarboniloxi-, benziloxikarboniloxi-csoportot) tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket (n = 0) Y helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekkel (ahol n = 0) reagáltatunk, Y helyén kis ., szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-csoportot és Rt helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kaphatunk. Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) álta-0 lános képletű vegyületeket előnyösen a karboxil-csoporton képezett reakcióképes észtereik vagy savhalogenidjeik alakjában alkalmazhatjuk, mikoris Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű penicillineket kapunk. 55 Az A-gyűrűn amino-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, az A-gyűrűn nitro- vagy védett amino-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. így pl. az A-gyűrűn nitro- vagy benziloxi-karbonilamino-cso-60 porttal helyettesített (I) általános képletű vegyületeket olyan enyhe körülmények között redukálva, hogy a penicillin-váz laktámgyűrűje ne szenvedjen károsodást, a megfelelő, az A-gyűrűn amino-csoporttal helyettesített vegyülethez jutunk. Az A-gyűrűn védett amino-65 csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek (pl. 3
