167853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-helyettesített -6,7-benzomorfán-származékok előállítására
5 167853 6 egy hónapon át naponta adagoltuk; az állatok — az I. táblázat tanúsága szerint — nem mutattak fizikai dependenciát. /. táblázat Vegyület Dózis [mg/kg/ nap] 4 héten át Absztinenciaszindrómák 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,9--dimetil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,9--dietil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-etil-6,7-benzomorfán Morfin 2'-hidroxi-2,5,9-trimetil-6,7--benzomorfán 40 40 20 20 20 + + + + + Megjegyzés: 20—20 Wistar-törzsbe tartozó hímpatkányból (testsúly 150 g) álló csoport állatainak a tesztvegyületet naponta kétszer szubkután adagoljuk 4 egymásutáni héten át. A teszt-vegyület megvonása utáni napon a testsúlyt megmérjük. A jelölések jelentése a következő: + + + = erős testsúlycsökkenés (kb. 5%) + + = közepes csökkenés + = enyhe csökkenés = nem csökken. A testsúly erős csökkenése a teszt-vegyület narkotikus hatását jelzi. Az (I) általános képletű 2-helyettesített 6,7-benzomorfán-származékok [pl. a 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,9--dimetil-6,7-benzomorfán], a 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-etil-6,7-benzomorfán, a 2'-hidroxi-2-(ß-izopropiltio-etil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán) továbbá erős analgetikus hatással rendelkeznek. így pl. szubkután adagolás mellett a rángatódzó tesz szerint sokkal erősebb analgetikus hatást mutatnak, mint a kereskedelmi forgalomban levő egyik legerősebb analgetikus szer, a Pentazocin [2-hidroxi-2-)3-metil-2-butenil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán]. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza. 2. táblázat ED,n Teszt-vegyület (mg/kg) 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,9-dimetil-6,7--benzomorfán 3,1 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5-etil-6,7--benzomorfán 0,34 2'-hidroxi-2-(ß-izopropiltio-etil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 3,6 Pentazocin [2'-hidroxi-2-)3 "-metil-2"--butenil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 17,5 Megjegyzés: A teszt alapja, hogy meghatározzuk a teszt-vegyületnek 0,6%-os vizes ecetsav intraperitoneális befecskendezése útján előidézett tipikus szindrómákra kifejtett specifikus antagonizmusát. A szindrómát a 5 has időnkénti összehúzódása, a törzs csavarodó mozgása és előfordulása és a hátsó lábak kinyújtása jellemzi. Minden dózishoz 5—5 egérből álló csoportokat alkalmazunk. A teszt-vegyületet az ecetsav befecskendezése előtt 20 perccel szubkután adjuk be. Feljegyezzük a fáj-10 dalom-reakciót nem mutató egerek számát. Az ED50 értéket a Litchfield—Wilcoxon-módszerrel határozzuk meg. [Litchfield J. T. és Wilcoxon F.: J. Pharmacol. Exp. Therap. 96,99 (1949)]. Az (I) általános képletű 2-helyettesített 6,7-benzo-15 morfánokat a gyógyászatban oly módon alkalmazhatjuk, hogy sóikat steril körülmények között vízben (vagy szabad bázis alkalmazása esetén ekvivalens vagy nagyobb mennyiségű gyógyászati szempontból alkalmas savban) vagy fiziológiai szempontból alkalmas vizes 20 közegben (pl. só-oldatban) oldjuk és injekciós célokra való felhasználás előtt ampullákban tároljuk. Orális adagolás esetén 1—15 mg hatóanyagot önmagában vagy megfelelő adjuvánsokkal (pl. kalciumkarbonát, keményítő, laktóz, talkum, magnéziumsztearát, akácgumi) 25 együtt tablettákba vagy kapszulákba dolgozhatunk be. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. iy} 1. példa 2'-hidroxi-2-(ß-metiltio-etil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán előállítása. ,, 4,34 g 2-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 3,53 g nátriumhidrogénkarbonát, 2,44 g (ß-kloretil)-metil-szulfid és 60 ml dimetilformamid elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló terméket leszűrjük, a szűrletet a dimetilformamid el-4Q távolítása céljából vákuumban bepároljuk. A maradékot 35 ml 2 n sósavban oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk, tömény, vizes ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktot mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék 5,02 g 2'-hidroxi-2-(ß-45 -metiltio-etil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánból áll. Etanol-víz-elegyből való átkristályosítás után 148—152,5 C°-on olvadó színtelen terméket kapunk. IRy paraffin: 2600 (széles), 1611, 1580, 1495, 1242, 1070, 50 805,795. Analízis: a C17 H 25 NOS képletre számított: C% =70,06; H% = 8,65; N% =4,81, S% = 11,00, talált: C% =70,20; H% =8,54; N°/„ =4,73; S% = 55 10,87. 2. példa 2' -hidroxi-2-(ß-izopropiltio-etil) -5,9-dimetil-6,7-benzomorfán előállítása. 2,17 g 2-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 1,76 g nátriumhidrogénkarbonát, 2,01 g (ß-brometil)-izopropil-szulfid és 30 ml dimetilformamid elegyét 4 órán át 65 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 3
