167850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-demetilamino-6-demetil- 6-dezoxitetraciklin (minocyclin) előállítására
5 167850 6 izobutilénnel telítjük. 5 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és n-butanollal háromszor extraháljuk. A butanolos extraktumokat vízzel mossuk és kis térfogatra bepároljuk. Éteres hígítással leválasztunk egy szilárd anyagot; ezt 150 ml vízben szuszpendáljuk, 4 n nátriumhidroxidoldattal 5-ös pH-ra állítjuk be és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, vákuumban kis térfogatra bepároljuk és petroléterrel hígítjuk; így kapjuk a 9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint. Kitermelés: 87,15%. UV-spektrum metanol/sósavban 0,01 n: Amax 272 és 345 m/i (E272 /E 345 = 1,2); NMR-spektrum (CDC13 ): 1,40 b [—C(CH3 ) 3 ]; 6,53 és 7,33 ö (d, J = 8 Hz; aromás protonok). 2. példa 9-terc-Butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin. 0,50 g 6-demetiI-6-dezoxi-tetraciklint feloldunk 5 ml metánszulfonsavban, hozzáadunk 3 ml terc-butanolt és a reakcióelegyet 22 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot vízzel hígítjuk és a terméket butanollal extraháljuk. A butanolos extraktumokat az 1. példa szerint kezeljük. 9-terc-Butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint kapunk, amelynek a tulajdonságai megegyeznek az 1. példában kapott termékével. Kitermelés: 87,6%. 3. példa 7-Nitro-9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin. 4. példa 7-Nitro-9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin. 1 g 6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint feloldunk 3 ml terc-butanol és 5 ml metánszulfonsav keverékében és a reakcióelegyet 30 °C-on 12 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 0,960 g káliumnitrátot és a reakcióelegyet további 6 órát keverjük 30 °C-on. Az elegyet ezután jégre öntjük és az így kapott vizes oldatot vizes, 5 n nátriumhidroxid-oldat segítségével pH 5,5-re állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban kis térfogatra koncentráljuk. Petroléter hozzáadására kiválik a termék, a csapadékos oldatot 1 órára hűtőszekrénybe helyezzük, majd leszűrjük és a csapadékot vákuumban 50 °C-on 2 órát szárítjuk. 0,950 g cím szerinti terméket kapunk, melynek a tulajdonságai megegyeznek a 3. példában kapott termékével. 5. példa 7-Amino-9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-dihidroklorid. 0,88 g 7-nitro-9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint feloldunk 60 ml metanolban, amely 4,1 ml 1 n sósav-oldatot tartalmaz, majd ezt az oldatot szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson, 0,25 g platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, koncentráljuk, izopropanollal hígítjuk, újból koncentráljuk és éterrel kicsapjuk a terméket; az így kapott szilárd anyag 7-amino-9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-dihidroklorid. Kitermelés: 90%. UV-spektrum metanol/sósavban 0,01 n: Amax 269 és 349 m/i (EaM /E M , = 1,52); NMR-spektrum (DMSO—d6 ): l,30ő, s[—C(CH3 ) 3 ] 7,69ő, s[C8 —H aromás protonok) 1,420, s[-C(CH3 )J 2,450, s[C4 —N(CH 3 ) 2 ] 2,510, s [C7 —N(CH 3 ) 2 ] 7,22ő, s (C8 —H aromás protonok) Azonos eredményt kaptunk, amikor a 7-nitro-9--terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint formaldehid 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Teflon-berendezésben feloldunk 4,4 g 9-terc-butil-6--demetil-6-dezoxi-tetraciklint 50 ml vízmentes fluorhidrogénsavban. Jégfürdős hűtés közben hozzáadunk 1 g káliumnitrátot, 5 percig keverjük a reakcióelegyet, majd lepároljuk a fluorhidrogént. A maradékot felvesszük aceton és metanol elegyében, az így kapott oldatot szűrjük, derítjük és koncentráljuk; etiléteres hígításra szilárd anyag válik ki, amit vízben oldunk. Az oldat pH-ját beállítjuk 5,3-ra és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, koncentráljuk és éterrel és petroléterrel hígítjuk, így kapjuk a 7-nitro-9--terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint. Kitermelés: 70%. . UV-spektrum metanol/sósavban 0,01 n: Amax 268 és 350m^(E268 /E 350 = l,46); NMR-spektrum (CDC13 ): 1,430, s[-C(CH3 )3] 8,05ő, s(C8 —H aromás protonok) 40 6. példa 7-Dimetilamino-9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-dihidroklorid. 45 0,85 g 7-amino-9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-dihidrokloridot feloldunk 80 ml metanolban, hozzáadunk 0,25 g (10%-os) csontszenes palládiumot és 3,2 ml 40%-os, vizes formalin-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson 50 hidrogénezzük. A keletkezett 7-dimetilamino-9-terc-butil-6-demetil-6--dezoxi-tetraciklin-dihidrokloridot leszűrjük, az anyalúgot koncentráljuk és éterrel leválasztjuk a további frakciót. Kitermelés: 90%. UV-spektrum metanol/sósavban 0,01 n: Amax 269 és 353 mß (Ea69/E 353 = 1,42); NMR-spektrum (CDCU: 3
