167850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-demetilamino-6-demetil- 6-dezoxitetraciklin (minocyclin) előállítására
7 167850 8 jelenlétében redukáljuk, amikor is közvetlenül kapjuk a 7-dimetilamino-9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint. 7. példa 7-Dimetilamino-9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin. 7,2 g 7-nitro-9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetracik^lint feloldunk 250 ml metanol és 16 ml vizes, 2n sósavoldat elegyében. Az oldatot 2 g platinaoxid katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson hidrogénezzük. A redukció körülbelül 2 óra alatt befejeződik, a katalizátort ezután leszűrjük és a szűrlethez 2 g (10%-os) csontszenes palládiumot és 25 ml 40%-os, vizes formaldehid-oldatot adunk; a reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson hidrogénezzük, a hidrogénezést mindaddig folytatva, ameddig a hidrogénabszorpció befejeződik. A katalizátort ezután leszűrjük és a teljes alkohol-mennyiséget vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot felvesszük vízben. A vizes oldat pH-ját vizes, 2n nátriumhidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. Petroléterrel leválasztjuk a cím szerinti terméket, amelyet leszűrünk és szárítunk. 5,6 g terméket kapunk. Az anyalúg igen kis térfogatra koncentrálásával további 200 mg termékhez, összesen 5,8 g-hoz (80,6%) jutunk. UV-spektrum metanol/sósavban 0,01 n: 2max 269 és 353 mjtí (E269 /E3 53 = 1,42); NMR-spektrum (CDC13 ): 1,420, s l-CXCHM 2,45ő, s [Q—N(CH3 ) 2 ] 2,51ő, s [C7 —N(CH 3 ) 2 ] 7,22ő, s (C8 —H aromás protonok) 8. példa 7rDimetilamino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin („Minocyclin") 0,70 g 7-dimetilamino-9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint feloldunk 8 ml trifluorecetsavban és 30 órán keresztül állni hagyjuk, majd 600 ml etiléterbe öntjük a reakcióelegyet és szűrjük. A szűrletet újból feloldjuk metanol-izopropanol elegyben, faszénnel derítjük, kis térfogatra koncentráljuk és éterrel hígítjuk. A levált szilárd anyagot feloldjuk 50 ml vízben, a kapott oldat pH-ját nátriumhidroxid-oldat segítségével 6,5-re állítjuk be. Az oldatot négyszer extraháljuk kloroformmal és a szerves fázist kis térfogatra koncentráljuk. Etiléterrel és petroléterrel történt hígításra kiválik a 7--dimetilamino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin, amelynek ugyanolyan tulajdonságai vannak, mint a J. Med. Chemistry 10, A4. (1967) szerint elkészített anyagmintáé. Kitermelés: 63%. 9. példa 7-Dimetilamino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin („Minocyclin"). 5 g 7-dimetilamino-9-terc-butiI-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint feloldunk 2,5 ml anizol és 50 ml trifluormetánszulfonsav keverékében és az oldatot 8 órán keresztül 60 c C-on melegítjük, majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A trifluormetánszulfonsavat ezután vákuumban (28—30 °C 0,6 mmHg nyomáson) ledesztilláljuk és így e sav 35 ml-ét (70%-áf) visszanyerjük. A maradékot jégre öntjük és az így kapott oldat pH-ját vizes, 5 n nátriumhidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk be, amikor is kis mennyiségű kátrány válik le. Az oldatot ezután vizes, 2 n sósav-oldattal 2-es pH-ra állítjuk be, majd dekantáljuk és etiléterrel mossuk az anizol elválasztása céljából. Vizes, 2 nátriumhidroxid-oldat segítségével a vizes oldat pH-ját újból 6,5-re állítjuk be és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist desztillált vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml metilénkloridban, a terméket ezután 200 ml petroléterrel leválasztjuk, 70 ml-re koncentráljuk és petroléterrel újból 250 ml-re hígítjuk. A levált csapadékot leszűrjük és 2 g-nyi súlyig szárítjuk. A kátrányt feloldjuk metanolban, a kapott oldatot 6,5-es pH-ra állítjuk be vizes, 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük vízben és többször, összesen 500 ml kloroformmái extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot ezután feloldjuk 20 ml metilénkloridban és a terméket 100 ml petroléter hozzáadásával leválasztjuk. Körülbelül 30 ml-re koncentráljuk az anyalúgot és a koncentrált oldatot 120 ml petroléterrel hígítjuk. A maradékot leszűrjük. Ennek súlya, szárítás után 800 mg. Összesen 2,8 g (63%) 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint („Minocyclin"-!) kapunk. A Minocyclin-bázist ismert módon átalakíthatjuk a monohidrokloridjává. A monohidroklorid spektroszkopikus analízise (UV, ÍR és NMR DMSO—d6-ban) ugyanazokat az eredményeket szolgáltatta, mint az autentikus minta. Szabadalmi igénypont Új eljárás az I képletű 7-dimetilamino-6-demetil-6--dezoxitetraciklin (Minocyclin) és e vegyület gyógyászati szempontjából alkalmas savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy az V képletű 6-demetil-6-dezoxitetraciklint a 9-es helyzetben szelektíven alkilezünk terc-butanollal vagy izobutilénnel metánszulfonsav jelenlétében és adott esetben valamely alkalmas oldószerben (például hexametilfoszforsavtriamidban, dioxánban vagy dimetoxietánban), a keletkező IV képletű 9-terc-butil-6-demetil-6-dezoxitetraciklint a 7-es helyzetben nitráljuk valamely erős sav, előnyösen fluorhidrogénsav, trifluorecetsav vagy metánszulfonsav jelen-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
