167850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-demetilamino-6-demetil- 6-dezoxitetraciklin (minocyclin) előállítására
167850 válik, ha figyelembe vesszük, hogy a technika állása alapján az V képletű vegyület elektrofil szubsztitúciója elsősorban 9-es helyzetben szubsztituált termékekhez vezet, melynek közismerten kicsi az antibiotikus hatékonysága. Ezzel szemben, ha a találmány szerinti eljárást alkalmazzuk, tehát először szubsztituáljuk a 9-es helyzetet, azután végezzük az elektrofil szubsztitúciót, a nitrálást, úgy az egyetlen szabad, még reakcióképes helyzet, a 7-es helyzet fog reagálni, és azután a 9-es helyzetben levő védő-csoportot egyszerű savas kezeléssel már csak le kell hasítani. így jutunk az I képletű végtermékhez. Az V képletű kiindulási vegyület 9-es helyzetű szelektív alkilezését végezhetjük szobahőmérsékleten, valamely alkalmas reagenssel, például terc-butanollal vagy izobutilénnel, valamely erős sav jelenlétében, amely megtámadja a tetraciklin-származék D-gyűrűjét. Ilyen erős savként használhatunk előnyösen metánszulfonsavat. Az alkilezést végezhetjük valamely oldószerben vagy anélkül. Alkalmas oldószer például a dimetoxietán, dietilénglikoldimetiléter dioxán, vagy hexametilfoszforsavtriamid. A reakció után ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk a 9-es helyzetben alkilezett, IV képletű terméket. A reakcióelegyet előnyösen vízzel hígítjuk, a terméket vízzel nem keveredő oldószerrel extraháljuk, kis térfogatra koncentráljuk és etiléter vagy petroléter hozzáadásával oldhatatlanná tesszük. A termék azonban leválasztható, közvetlenül a reakcióelegyből úgy, hogy ahhoz etilétert vagy petrolétert adunk és leszűrjük a kicsapódott terméket. Az így kapott IV képletű vegyületet — mint már említettük — elektrofil szubsztitúciónak, nitrálásnak_ vetjük alá, amikoris a nitro-csoport a 7-es helyzetet foglalja el. Az eljárást általában vízmentes savas közegben, például alkilszulfonsavakban, trifluorecetsavban, fluorhidrogénsavban végezzük, 0—50 C C közötti hőmérsékleten. A nitro-csoportot bármely szokásos nitrálószer segítségével rávihetjük a molekulára. Néhány esetben előnyösen nitrátokkal dolgozunk, valamely erős sav jelenlétében, előnyösen —5 1-20 °C-on. Előnyösen kálium- vagy nátriumnitrátot használunk és fluorhidrogénsavat. Jó eredményeket kapunk koncentrált, vízmentes (füstölgő) kénsavval is. A reakcióidő aránylag rövid, 1 perc—1 óra. A reakció után a nitrált reakcióelegyből a terméket a szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk; nem szabad megfeledkeznünk arról a tényről, hogy az ismert eljárásokkal ellentétben itt minden esetben a 7-nitro-származék keletkezik, mivel a 9-es helyzet már foglalt. Ha ehhez az oldathoz hozzáadunk egy rövidszénláncú alkilétert, például etilétert, úgy kiválik a nyerstermék, amelyet azután vízben oldunk. Az oldat pH-ját beállítjuk körülbelül 5-re és a vizes oldatot ezután vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot etiléterrel vagy petroléterrel hígítva, kiválik a 6-demetil-6-dezoxi-7--nitro-9-alkil-tetraciklin, amelyet azután izolálunk és identifikálunk, vagy átalakítjuk a 7-nitro-csoportot. A 6-demetil-6-dezoxi-7-nitro-9-alkil-tetraciklint kémiai vagy katalitikus úton redukálhatjuk 6-demetil-6-dezoxi-7-amino-9-alkil-tetraciklinné. A katalitikus redukciót végezhetjük valamely poláros oldószerben, például vízben, rövidszénláncú alkoholokban, szervetlen vagy rövidszénláncú szerves savakban vagy ezek keverékeiben, valamely nemesfém-katalizátor, például valamely szokásos hordozóanyagra felvitt finoman elosztott pallá-5 dium, vagy platina, nevezetesen csontszenes palládium jelenlétében. A katalitikus redukciónál alkalmazott reakciókörülmények nem döntő jelentőségűek; előnyösen azonban szobahőmérsékleten és a környezet nyomásán dolgo-10 zunk. A redukció után a kapott 6-demetil-6-dezoxi-7--amino-9-alkil-tetraciklint a szokásos módon izoláljuk. Előnyösen leszűrjük a katalizátort, majd koncentráljuk az oldatot, és etiléter hozzáadásával leválasztjuk a redukció termékét. 15 A terméket feloldjuk alkoholban és formaldehiddel reduktív alkilezésnek vetjük alá, valamely alkalmas, a 7-nitro-csoport redukciójánál is felhasznált katalizátor jelenlétében. Ennél a redukciós alkilezésnél a többi reakciókörül-20 meny nem lényeges; előnyösen szobahőmérsékleten és a környezet nyomásán dolgozunk. A redukció után leszűrjük a katalizátort, az oldatot kis térfogatra koncentráljuk és a terméket etiléterből átkristályosítjuk. A 7-nitro-csoport-redukciója, majd a reduktív alki-25 lezés formaldehid jelenlétében egy lépésben is elvégezhető. Végül is az így kapott II képletű vegyület 9-es helyzetén levő védőcsoportot lehasítva kapjuk az előállítani kívánt I képletű végtermékeket. E célból a II képletű vegyületet trifluormetánszulfonsavval kezel-30 jük. A reakció befejezése után izoláljuk az I képletű vegyületet és ismert módon tisztítjuk. Célszerű általában a nyersterméket oldhatatlanná tenni oly módon, hogy alkalmas oldószert adunk hozzá, amely hatá-35 sara az anyag vízben újra oldhatóvá válik, a pH-t megfelelő értékre beállítjuk és a terméket vízzel nem keveredő oldószerrel extraháljuk. Töményítéssel kikristályosodik a végtermék. A 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin elő-40 állítása végett a következőképpen járunk el: a 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxi-9-terc-butil-tetraciklint rezorcinnal, vagy anizollal, vagy ezek nélkül, trifluor-metánszulfonsavban oldjuk és 2—30 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióterméket ezután etiléter hozzáadásával kicsapjuk. A nyersterméket feloldjuk alkoholban, és faszénnal derítjük. A szűrt oldatot koncentráljuk, majd etiléterrel hígítjuk, amikor is kiválik a nyerstermék. Ezt feloldjuk vízben, az oldat pH-ját 6-ra állítjuk be és kloroformmal gondosan extraháljuk. A kloroformos extraktumot kis térfogatra koncentráljuk. Alkalmas oldószerrel, például etiléterrel vagy petroléterrel hígítva kikristályosodik a 7--dimetilamino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin, az úgynevezett „Minocyclin" néven ismert antibiotikum, amelyet a J. Med. Chemistry 10. 44. (1967) ír le. Az itt következő példák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak. 45 50 55 60 65 1. példa 9-terc-Butil-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin. 10,5 g 6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-hidrogénkloridot feloldunk 70 ml metánszulfonsavban, ezután hozzáadunk 25 ml hexametilfoszforsavtriamidot és 15 °C-on 2
