167843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szindnonszármazékok előállítására

3 167843 lenlétében a megfelelő N-nitrózovegyületté alakítjuk át. Az első két nitrozálószer esetében a reakciókörülmények 4-15 óra 0-5 C°-on, a harmadik nitrozálószert 60-80 C°-on 4-12 óra hosszat alkalmazzuk, és a negyedik nitrozálószert 0 C° alatt 4-12 óra hosszat használjuk. Az első nitrozálószer esetében hosszabb reakcióidő, magasabb reakcióhőmérséklet, feleslegben alkalmazott nátriumnitrit és/vagy a sósav ecetsavval való felcserélése meggyorsíthatja az esetleg jelenlevő kénatom szulfinilcsoporttá való oxidációját. Az V általános képletű N-nitrózo-aminosavból - ebben a képletben R', Alk, Z, x és Ar a fenti jelentésűek - egy ciklizálószerrel, például egy karbonsavanhidriddel, előnyösen ecetsavanhidriddel, nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 4-5 nap alatt vagy 50-70 C°-on 1 óra alatt, vagy egy savkloriddal, például egy klóhangyasavalkilészterrel, alkil- vagy arilszulfinilkloriddal, vagy egy alkil- vagy arilkarbodiimiddel, foszgénnel vagy foszforoxikloriddal vizes oldatban, 5-7 pH értéken, 0-40 C°-on, 1-4 óra alatt, vagy fenilcianáttal iners oldószerben, például toluolban vagy dioxánban visszafolyatás közben való forralással körülbelül 1 óra alatt a megfelelő VI általános képletű szidnonokat kapjuk. Azokat a találmány szerinti szidnonokat, amelyek képletében Z kénatomot jelent, tehát a VII általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át a megfelelő szulfoxidokká, hogy 1 egyenérték nátriumperjodáttal 4-8 C°-on 24 órán át reagáltatjuk. Ha a perjodát mennyiségét megkétszerezzük, és a hőmérsékletet 25 C-ra, a reakcióidőt pedig 4 napra növeljük, a megfelelő szulfonokat kapjuk. Az előző eljárások alól kivétel az I általános képletű vegyületek körébe tartozó VIII általános képletű 4-halogén-szidnonok előállítása, amely a megfelelő szubsztituálatlan szidnonok káliumacetát jelenlétében egy halogénnel és ecetsavval való reagáltatásával történik. Azok a II általános képletű aminők, amelyek képletében Alk etiléncsoportot és Z kénatomot jelent, egy Ai(CH2)x SH általános képletű vegyület azaciklopropánnal való reagáltatásával állíthatók elő. Egy másik változat szerint, de nemcsak arra az esetre korlátozva, amikor Alk etiléncsoportot jelent, a II általános képletű aminők az Ar(CH2)x ZH általános képletű vegyületnek alkoholos oldószerben, például metanolban, etanolban vagy terc-butanolban egy Br-ALK-NH2 általános képletű primer aminnal való reagáltatásával is előállíthatók. Ezekben a képletekben Ar, Alk, x és Z a fenti jelentésűek. Az 1 239 692 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat tárgya 3-(a-aril-alkil)-szidnoniminek előállítása N-nitrózo- (a-aril-alkil) -amino-acetonitrilekből kiindulva. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeknek értékes fiziológiai tulajdonságaik vannak. A vegyületek jellemző, különösen értékes tulajdonsága gyulladást mérséklő hatásuk. Ezenkívül antibiotikus hatásuk is van, nevezetesen hatásosak baktériumok, például Bacillus subtilis és Erwinia sp., gombák, például Trichophyton mentagrophytes és Verticillium alboatrum és moszatok, például Chlorella vulgaris ellen. Az új vegyületek gyulladásmérséklő hatása kitűnik az ennek a tulajdonságnak a kipróbálására kidolgozott módszer eredményeiből. Az új vegyületek gyulladásmérséklő hatása nyilvánvaló a beültetett vattával mellékveseirtott patká-5 nyokon kiváltott granulómaszövet-keletkezést gátló képességük vizsgálatára szolgáló módszer eredményeiből. Az eljárás Dulin módszerének [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 90, 115 (1955)] változata. 180-220 g-os Sprague-Dawley hím patkányoknak kiirtottuk 10 a mellékveséjét, majd ivóvizüket olyan 0,86%-os vizes nátriumklorid-oldattal helyettesítettük, amelyhez az első 24 órában 5% glukózt adtunk. A vesekiirtást követő napon négy 5-7 mg-os fogvattatampont egyenként szubkután és kétoldalt beültettünk vala-15 mennyi állat mellső és a hátsó oldalsó nyaktájába, majd a vizsgálandó anyag előírt adagját (kezdetben 20 mg a gyomorba), 0,5 ml kukoricacsíra-olajból vagy 20 ml 0,86%-os sóoldat és 1 csepp poliszorbát-80 keverékéből álló hordozóban oldva vagy 20 szuszpendálva a gyomorba vagy szubkután adagoltuk 3-6 állat mindegyikének. Egy hasonló állatcsoport, amelynek egyidejűen azonos hordozót adtunk be, szerepelt kontrollként. Ezt a kezelést másnap megismételtük. Egy nappal az állatok leölése után a 25 tamponokat a hozzájuk kapcsolódó granulómaszövettel együtt felboncoltuk, megszárítottuk, és megmértük. Valamely vegyületet gyulladásmérséklőnek tekintünk, ha a vele kezelt állatcsoportnál keletkezett granulómaszövet közepes súlya, amelyet úgy állapí-30 tunk meg, hogy a különböző boncolási technikákból eredő eltérések kiátlagolódjanak, szignifikánsan (P <J 0,05) kisebb, mint a kontrollcsoport megfelelő súlya. 35 Az új vegyületek gyulladásmérséklő hatásának további bizonyítékát a patkányokon karragenin befecskendezésével kiváltott ödémát gátló hatásuk mérésére szolgáló módszer eredményei szolgáltatják. Az eljárás Winter és munkatársai módszerének [Proc. 40 Soc. Exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)) egy változata. A vegyületet 0,5 ml 0,86%-os vizes nátriumkloridoldatban, propilénglikolban, ezek keverékében vagy kukoricacsíra-olajban oldva vagy szuszpendálva beadtuk tíz 100-130 g súlyú hím patkánynak szubku-45 tán vagy a gyomorba. A patkányok hasonló csoportja, amelynek egyidejűleg azonos módon adtuk csak a vivőanyagot, szolgált kontrollként. Pontosan 1 órával később mindegyik állat két hátsó mancsának talpbőre alá 0,1 ml 1%-os vizes karrageninoldatot 50 fecskendeztünk. Azt a vegyületet tekintjük gyulladásmérséklő hatásúnak, amelynél a kezelt csoport két hátsó mancsának a karragenin befecskendezése után 5 órával mért teljes kerülete szignifikánsan (P <^ 0,05) kisebb, mint a kontrollcsoport megfelelő 55 értéke. Az új vegyületek gyulladásmérséklő hatásának további bizonyítéka a Mycobacterium butyricum befecskendezésével patkányokon kiváltott ödémát gátló hatásuk. Az eljárás, amely hasonló a Pearson és 60 munkatársai által leírthoz [Arthritis Rheumat. 2, 440 (1959)], a következő. Sértetlen Sprague-Dawley hím patkányokat találomra 12 tagú csoportokra osztottunk; minden vizsgálandó vegyülethez egy csoport tartozott, és egy csoport volt a kontroll. Mindegyik 65 állat bőre alá (érzéstelenítés nélkül) a faroktőben 2