167834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroximetil-piridinek előállítására
5 167834 6 További hátránya az ismert eljárásoknak, hogy ezek csak tisztított acetoximetil-piridineknél alkalmazhatók. Az acetoximetil-piridineket ezért desztillációval vagy nehezen oldódó sóikon, például pikrátokon vagy oxalátokon keresztül lehet tisztítani. Vizsgálatainkból kiderült, hogy ilyen vegyületek elválasztásához szükséges vákuumdesztillációt, mely 1 Hgmm alatti nyomást és 150—200 C° belső hőmérsékletet igényel, veszélyes elvégezni, és ezért az említett nagy mennyiségben kivitelezni nem lehet. Megállapítottuk ugyanis, hogy az acetoximetil-piridinek hőbomlása még az 1 Hgmm alatt körülbelül 150 C°-on végzett desztilláció közben is megindul, és feltehetően polimerizációs reakciók miatt robbanássá fokozódhat. Az acetoximetil-piridinek oldhatatlan sókon keresztül történő tisztítása a felhasznált sók és újabb műveletek beiktatása miatt technológiai szempontból nem gazdaságos. Az elmondottak alapján kitűnik, hogy az ismert eljárások az acetoximetil-piridineknek hidroximetil-származékokká való átalakítására nagyipari méretben nem alkalmasak. Az acetoximetil-piridinek vízmentes közegben végzett reakcióit vizsgálva azt a meglepő jelenséget tapasztaltuk, hogy vízmentes metanolban már katalitikus mennyiségű bázikus anyag jelenlétében szobahőmérsékleten is, pár óra alatt gyakorlatilag kvantitatív termeléssel előállítható a hidroximetil-piridin. A reakció körülményeinek vizsgálata során kitűnt, hogy gyakorlatilag csak metanol jelenlétében játszódik le így a reakció. Hosszabb szénláncú alkoholokkal a reakció több nagyságrenddel lassúbb. A 2,6-diacetoximetil-piridinnél metanolban például ammónia jelenlétében végzett reakció meghatározott feltételek mellett 5 óra alatt kvantitatívan lejátszódik. Ugyanez a reakció etanolban körülbelül kétszázszor lassabban, izopropanolban egyáltalán nem játszódik le. Vízmentes, nem alkohol jellegű oldószerek hasonlóan viselkednek. A metanoltól eltérő oldószerek esetében tapasztalt hosszú reakcióidőt a hőmérséklet emelése, vagy a bázikus anyag mennyiségének növelése is csak a legjobb esetben — például az etanolnál — a felére csökkenti, ami gyakorlati szempontból nem jelent lényeges javulást. Mivel a reakciókeverék nem tartalmazott vizet, fel kellett tételeznünk, hogy a hidroximetil-piridin-származék nem hidrolízissel, hanem metanolízissel keletkezik. Ezek szerint az acetoximetil-piridinekből metanolban bázikus anyagok katalitikus hatására metilacetát és hidroximetil-piridin keletkezik. Metilacetátot sikerült a reakcióelegyben kimutatni és mennyiségét meghatároztuk. Megállapítottuk, hogy a piridin-származékon levő acetoximetil-csoporttal vagy -csoportokkal ekvivalens mennyiségű metilacetát keletkezik. Hosszabb szénláncú alkoholoknál az alkoholízis feltehetően szférikus gátlás miatt nem megy végbe. Meglepő volt ez a nagy reakcióbeli különbség, hogy míg metanolban rövid idő alatt kvantitatíven, ugyanakkor már etanolban azonos idő alatt gyakorlatilag egyáltalán nem játszódik le a reakció. Ilyen nagy reakció készségbeni különbség a piridin-származékoknál eddig ismeretlen volt. Találmányunk alapja tehát az a meglepő felismerés, hogy az acetoximetil-piridinek bázikus katalizátorok jelenlétében, vízmentes közegben 0 C° és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten igen rövid reakcióidő alatt, közel kvantitatív kitermeléssel csak metanollal alkoholi-5 zálhatók. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletű hidroximetil-piridinek és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben Rj hidrogénatomot, metil- vagy hidroximetil-csoportot jelent — 10 (II) általános képletű acetoximetil-piridinekből — ebben a képletben R2 hidrogénatomot, metil- vagy acetoximetil-csoportot és Ac acetilcsoportot jelent — vagy ezeket tartalmazó reakciókeverékekből azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű acetoxíme-15 til-piridint az acetilcsoport(ok)ra számított, legalább egyenértéknyi mennyiségű metanollal bázis jelenlétében vízmentes közegben 0 C° és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten metanolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott hidroximetil-piridint 20 vagy savaddíciós sóját elkülönítjük. A találmány értelmében úgy járhatunk el, hogy például a 2,6-diacetoximetil-piridint tízszeres menynyiségű metanolban feloldjuk, majd nátriumhidroxid metanolos oldatával előnyösen szobahőmérsékleten 25 keverjük. Miután a metanolízis lejátszódott — a reakció vékonyrétegkromatográfiával jól követhető —, a metanolos oldatot metanolos sósavval semlegesítjük, a kiváló nátriumkloridot kiszűrjük és a maradékot szárazra pároljuk. A 2,6-dihidroximetil-pi-30 ridin sósav sója — kevés nátriumkloriddal szenynyezve — kristályos porként kiválik. Amennyiben bázisként szerves anyagot, például trietilamint használunk, úgy a metanolízis befejeződése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A bepárlás után visz-35 szamaradó enyhén színes olaj illékony bázisok alkalmazása esetén önmagától, egyébként petroléteres keverés hatására átkristályosodik és a hidroximetil-piridin így közvetlenül, vagy a petroléteres oldat szűrésével elkülöníthető. 40 Tercier bázisok használata esetén nem szükséges a bepárlási maradék kristályosítása, mert a szenynyezésként visszamaradó tercier bázis a további, a már említett gyógyászatilag értékes karbaminsavészterek előállítására szolgáló — például metilizo-45 cíanátos — reakcióban nem zavar, sőt katalizátorként szerepel. Ezért a desztillációs maradék anyagtartalmának meghatározása után közvetlenül felhasználható a további reakcióban. Igen előnyösen alkalmazhatjuk a nátriumhidro-50 xiddal katalizált metanolízist egyéb acilezett piridin-származékok mellett legalább 50% 2,6-diacetoximetil-piridint tartalmazó reakcióelegyeknél, melyeket 2,6-lutidinből az N-oxidok acetilezése útján állíthatunk elő [Kató és munkatársai, CA... 59, 55 559b (1963)]. Az így kapott 2,6-dihidroximetil-piridin sósavas só 10—20% nátriumkloridot is tartalmaz, ez azonban a további reakciókban nem zavar, és így a nyers termék minden tisztítás nélkül felhasználható. 60 A metanolízisnél használt bázis mennyiségét, a reakcióidőt és hőmérsékletet a metanolizálandó acetoximetil-piridin szerkezete, minősége — tiszta anyag vagy reakciótermék —, és az alkalmazott bázis határozza meg. A hőmérsékletnek, vagy a bázis 65 mennyiségének, a reakció gyorsítása érdekében vég-3
