167834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroximetil-piridinek előállítására

3 167834 4 I. Matsumoto és munkatársai a 72.29911 számú japán szabadalmi leírás szerint [C. A. 77, 151.948 f (1972)] az (I) általános képlettől lényegesen eltérő szerkezetű 2-karbamoiloximetil-6-hidroximetil-piridint állítanak elő a 2-karbamoiloximetil-6-acetoximetil-piridin szelektív hidrolízisével vagy aminolízisével. Kiindulási anyaguk előállításához 2,6-dihidroximetil-piridint használják, melyből szelektív acilezéssel és karbaminsavészter képzéssel kapják a 2-karbamoiloximetil-6-acetoximetil-piridint. A leírás szerint az acetil-csoport lehasítását alkoholízissel vagy aminolízissel végzik, savas vagy bázikus katalizátorok jelenlétében. A leírás adataiból ugyanakkor kitűnik, hogy savas anyagként sósavas metanolt használnak nagy — körülbelül 10-szeres — moláris feleslegben. Bázikus anyagként ammóniát és metilamint említenek, de ezeket vizes oldatban az aminolízisnél alkalmazzák. Ezért feltételezhető, hogy a bázikus anyagoknál az acetil-csoport hidrolizál vagy az ammónia, illetőleg metilamin hatására acetamiddá, illetve metilacetamiddá aminolizál. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyják, majd feldolgozzák. A végtermékhez vizes oldatból oldószeres extrakcióval jutnak. A hidroximetilpiridinek karbinsavésztereinek rossz vízoldékonysága miatt sikerült a végtermékeknek viszonylag jó, 77—91%-os kinyerése. Az eddig említett eljárások közös jellemzője, hogy az acetil-csoport lehasítását savas vagy lúgos anyagok jelenlétében hidrolízissel vagy aminolízissel végzik. A hidrolízisnél savas anyagként sósava't, lúgos anyagként alkálifémhidroxidokat, aminolízis esetében ammóniát vagy metilamint használnak. Jellemző, hogy minden esetben ezen anyagokat, a hasítandó acetil-csoportra számolva molárisnál nagyobb — sokszor többszörös — feleslegben alkalmazzák. A reakcióban vagy a feldolgozásnál vizes közeget használnak, és így a kinyerendő hidroximetil-származék vízoldékonysága erősen befolyásolja a reakció kitermelését és kivitelezhetőségét. A gyógyászati szempontból fontos diacetoximetil-piridinek hidrolízisére az irodalom csak a 68.14.222 számú japán szabadalmi leírásban és cikkben leírt sósavas eljárást ismerteti. A vegyületek lúgos közegben végzett hidrolízisére nem található adat. Ennek oka a mono- és dihidroximetil-piridinek oldékonyságának különbségében keresendő. Megállapítottuk ugyanis, hogy míg az egy hidroximetil-csoportot tartalmazó piridin-vegyületek vizes oldataikból extrakcióval és/vagy kisózással rövidebbhosszabb idő alatt kinyerhetők, addig a dihidroximetil-származékokat vizes, lúgos oldatokból csak igen koncentrált oldatból (legalább 50%-os oldat) hosszadalmas extrakcióval és igen rossz kitermeléssel lehet elkülöníteni. A különlegesen jó oldékonyság miatt szükséges a sósavas só izolálása, de így sem éri el a bázisra számolt kitermelés a 40%-ot. Az acetoximetil-piridinek hidrolízisét az ismert eljárások szerint az ekvivalenshez viszonyított feleslegben alkalmazott savval vagy lúggal 80—100 C° hőmérsékleten való forralással végzik. Víz minden esetben jelen van. Ilyen körülmények között mind az acetoximetil-, mind a hidroximetil-piridinek bomlást szenvedhetnek. Ismeretes [S. Patai, The Chemistry of the Hydroxyl group. Interscience Publ. London, 1971. Part II. 642. és 650. oldal), hogy az alkoholok, savak vagy lúgok jelenlétében hő hatására telítetlen vegyületekké alakulhatnak át. Ilyen reakciók a hidroxialkil-piridin származékoknál is ismertek [G. B. Bachman és munkatársai. Am. Soc. 70, 2381 (1948); B. Emmert és mnkatársai, B. 72, 1188 (1939)]. Az ismert reakciókörülmények között, és a főként bepárlásból álló feldolgozás alatt minden lehetőség adott arra, hogy ilyen bomlási reakciók lejátszódhassanak. Ilyen termékek jelenléte főként a diacetoximetil-származékok hidrolízisénél mutatható ki. Ezek az anyagok könnyen polimerizálódnak és gyakorlatilag eltávolíthatatlan, barna szennyező anyagként maradnak vissza. Az ismertetett eljárások a leírt nagyságrendben, és ez néhány kilogrammos mennyiséget jelent, valóban reprodukálhatók. Azonban ezekből a vegyületekből készült gyógyszerek viszonylag nagy adagban (napi 1—2 g) és széles körben kerülnek felhasználásra, ezért a dihidroximetil-piridineket napi több tonnás menynyiségben kell előállítani. Ilyen méretekben az irodalomban leírt eljárások gyakorlatilag reprodukálhatatlanok. Például az említett 68.14.222 számú japán szabadalmi leírás szerinti sósavas hidrolíziskor 10 kg-os nagyságban a bepárlás során az anyag bomlása már olyan nagyfokú, hogy tiszta anyagot alig lehet izolálni. Az ismert eljárások ipari megvalósítása komoly technológiai problémákat is jelent. A sósavas eljárás ipari szempontból kivitelezhetetlen, mert a tömény vizes sósavoldat a forralás és bepárlás alatt — az üveget kivéve — minden anyagot tönkretesz. A lúgos reakcióelegyek forralása ugyan vas készülékben megoldható, de az ipari megvalósítás szempontjából hátrányos, hogy a hidroximetil-származékot csak hosszú, 10—25 órás extrakcióval lehet kinyerni. Nehezíti az extrakciót és az extraktum feldolgozását, hogy a lehidrolizált ecetsavból visszamaradt és az alkalmazott lúgfelesleggel semlegesített ecetsavból keletkezett alkáliacetátok kedvező oldékonyságuk miatt részben átkerülnek a szerves fázisba, ahol bázikus tulajdonságaik miatt további bomlást okozhatnak. Ezek a monoacetoximetil-származékok irodalomból ismert lúgos hidrolízisénél fellépő nehézségek a diacetoximetil-származékok hidrolízisénél fokozott mértékben jelentkeznek. További hátránya az ismert eljárásoknak, hogy a hidrolízis közben vagy a feldolgozásnál víz kerül a reakciókeverékbe. A keletkező hidroximetil-piridinek vízben oldódnak. A monohidroximetil-piridineknél a vizes oldatból a hidroximetil-vegyület hosszadalmas extrakcióval még gazdaságosan kinyerhető, de a fokozott oldékonyságú dihidroximetil-piridinek kinyerése már csak igen nagy anyagveszteséggel, legfeljebb 40%-os kitermeléssel oldható meg. A víz jelenléte azért is hátrányos, mert az említett gyógyszerként használt kanbaminsavas észterek előállításához a hidroximetil-piridineket izocianátokkal vagy klórhangyasavészterekkel reagáltatják. Mivel ezek vízre érzékenyek, víz hatására elbomlanak, tehát a hidroximetil-piridineket tökéletesen meg kell szárítani. A nagy anyagmennyiségeket, valamint a hidroximetil-piridinek hőérzékenységét tekintve ez technológiailag nehezen megoldható feladat. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2