167833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetiltio- és/vagy merkaptocsoportot tartalmazó, új androsz-4-én-17alfa(2'-karboxi-etil)-17béta-OL-3-ON- laktonok előállítására
7 167833 8 solására alkalmas sókat vagy puffer anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg anélkül, hogy igényeinket ezekre korlátoznánk. 1. példa 62 ml dimetilformamidban 4,21 g 6 ß-brom-andröszt-4-én-17oc-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont oldunk, majd szobahőmérsékleten keverés közben 3,4 g káliumtioacetátot adunk hozzá, ezt követően a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízre öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, semlegesre mossuk, szárítjuk. A kapott nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. 3,00 g 6a-acetiltio-androszt-4-én-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-Iaktont kapunk. Kitermelés: 72% Op.: 194—196 C° [a]g> = + 37° (c = 1; kloroform) Xmax 236nm(s M 15.900) vmax 1770,1700, 1675, 1620cm-1. •2. példa 160 ml dioxánban 4,16 g 7<x-acetiltio-androszt-4-én-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont oldunk, majd az oldathoz 20 perc alatt szobahőmérsékleten 3,36 g bróm 80 ml dioxánban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 20 percig keverjük, majd 2 liter vízbe öntjüjc. A terméket szűrjük, semlegesre mossuk, jól leszívatjuk, majd metanolban szuszpendáljuk, újból szűrjük, szárítjuk, végül acetonból átkristályosítjuk. 4,20 g 2a,6S-dibróm-7oc-acetiltio-androszt-4-én-17<x-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont kapunk. Kitermelés: 73% Op.:186—187 C° [<x]2o = + 7,2° (c = 1; kloroform) Xmax254nm(s M 14.200) vmax 1775,1700,1685, 1612 cm-1. 90 ml dimetilformamidban 5,74 g 2a,6 S-dibróm-7a-acetiltio-androszt-4^en-17<x-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3--on-laktont oldunk, majd keverés közben szobahőmérsékleten 4,56 g káliumtioacetátot adunk hozzá és két órán át továbbkeverjük a rendszert. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük és 3 X 100 ml metilénkloriddal kivonatoljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, a nátriumszulfátot kiszűrjük, majd a szüredéket szárazra pároljuk. A kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. 4,00 g 2£,4-diacetiltio-androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont kapunk. Kitermelés: 82% Op.: 160—170 C° Xmax 231, 301 nm(sM 14.700, 11.900) vmax 1775, 1705, 1680, 1610, 1545 cm"1 . 3. példa 240 ml vízmentes metanolban a nedvesség kizárása mellett nitrogénáramban 0,92 g fémnátriumot oldunk, majd 4,88 g 2^,4-diacetiltio-androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont adunk hozzá, miközben szobahőmérsékleten keverjük a rendszert, a feloldódás után 5 perces utóreakciót tartunk. A reakcióelegy pH-értékét jégecettel 6-ra állítjuk, majd nitrogén-5 áramban 1/4-ére pároljuk be. A kivált terméket szűrjük, metanollal mossuk, szárítjuk. 2,95 g 2^,4-dimerkapto-androszta-4,6-dién- 17oc-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3--on-lakton kapunk. Kitermelés: 73% 10 Op.: 233—240 C° Xmax 337 nm (sM 6.200) vmax 2550, 1775, 1660, 1610, 1545 cm"1 . 15 4. példa 28 ml dioxán és 42 ml éter elegyében 3,40 g androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont oldunk, majd az oldatot 10 C°-ra hűtjük és 2 perc alatt 20 1,70 g bróm 9 ml jégecetben készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyből az étert vákuumban kidesztilláljuk, a maradék dioxános oldatot 250 ml vízbe öntjük, a kivált terméket szűrjük, majd nuccsnedves anyagot 80 ml piridinben oldjuk és 1 óra hosszat 25 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 500 ml 10% HCl-t tartalmazó vízbe öntjük, a kivált terméket szűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. 1,80 g 4-bróm-androszta-4,6-dien-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont ka-30 punk. Kitermelés: 43% Op.: 193—194C [a]g» = + 101° (c = 1; kloroform) Xmax 302 nm (eM 22.000) 35 vmax 1780, 1670, 1615, 1550 cm-1. 50 ml dimetilformamidban 4,19 g 4-bróm-androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont oldunk, majd keverés közben szobahőmérsékleten 2,8 g káliumtioacetátot adunk hozzá, ezt követően 10 órán át 40 keverjük a rendszert. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, jól leszívatjuk, majd nuccsnedves állapotban acetonból átkristályosítjuk. 2,5 g 4-acetiltio-androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont kapunk. 45 Kitermelés: 61% Op.: 230—233 C° faß0 = +52,5° (c = 1; kloroform) Xmax300 nm (sM 18.600) vmax 1780, 1705, 1670, 1610, 1545 cm-1 . 5. példa 55 170 ml vízmentes metanolban a nedvesség kizárásával, nitrogénáramban 0,46 g fémnátriumot oldunk, majd keverés közben 4,14 g 4-acetiltio-androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont adunk hozzá. Feloldódás után a reakcióelegyet további 30 percig szoba-60 hőmérsékleten keverjük, ezután a reakcióelegy pH-értékét jégecettel 6-ra állítjuk és nitrogénáramban 1/5-ére pároljuk be. A kivált kristályokat szűrjük, hideg metanollal mossuk, szárítjuk. 2,50 g 4-merkapto-androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont ka-65 punk. 4
