167791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-delta-CEF-3EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
5 167791 6 felszívódó intramammális készítményeket is előállíthatunk. A beadandó hatóanyagmennyiség a kezelendő egyed általános egészségi állapotától, korától és testsúlyától függően változik. Általános fertőzés esetén előnyösen parenterálisan, míg bélfertőzés esetén előnyösen orálisan adjuk be a hatóanyagot. A hatóanyagot általában—orális adagolás esetén — 15—600 mg/testsúly kg dózisban adhatjuk be, adott esetben napi több részletre elosztva. Felnőtt emberek kezelésére előnyösen napi körülbelül 80—120 mg/testsúly kg hatóanyagot használunk fel. A találmány szerint előállított vegyületek előnyös napi dózisa körülbelül 80—120 mg/testsúly kg lehet. A gyógyászati készítményeket dózisegységek, például orálisan adagolható szilárd vagy folyékony dózisegységek formájában adagolhatjuk. A szilárd vagy folyékony dózisegységek 0,1—99 súly% hatóanyagot, előnyösen 10—60 súly% hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények dózisegységenként általában körülbelül 15—1500 mg, előnyösen körülbelül 250—1000 mg hatóanyagot tartalmaznak. Parenterális adagolás esetén a dózisegység rendszerint a tiszta hatóanyag, enyhén savas vizes oldatban, vagy felhasználás előtt hígítandó por formájában. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 7a- és 7ß-(2-Tienil-acetamido)-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása A) lépés: a-Tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-benzilészter 0,594 g «-amino-dietil-foszfonoecetsav-benzilészter 5,0 ml széntetrakloriddal készített oldatát 0,1 g tiohangyasav-etilészter 5 ml széntetrakloriddal készített, 0 C°-os oldatához adjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,602 g olajos terméket kapunk. IR-spektrum: [A =3,1 (NH), 5,71 (C =0), 7,0 (C =S), 9,75 (P—O). NMR-spektrum (CC14 ): 8 = -0,1 (N17), 0,6 (s, HCS), 2,73 (s, C6 H 5 ), 3,98 (d, J =10 cps, CH—P), 4,8 (CH2 —C 6 H S ), 5,93 (m, OCÄjCHg), 2,75 (m, Ci73CH 2 —O). B) lépés: oe-(S-Metil-tioimido)-dietil-foszfonoecetsav--benzilészter 0,6 g a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-benzilészter 20 ml acetonnal készített oldatához 0,5 ml metiljodidot és 0,276 g káliumkarbonátot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában keverjük. Az oldhatatlan sókat kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,536 g olajos a-(S-metil-tioimido)-dietil-foszfonoecetsav-benzilésztert kapunk. IR-spektrum: [x =5,72 (C =0), 6,25 (C =N), 9,75 (P-O). NMR-spektrum: 8=1,6 (d, H—CS =N), 2,7 (s, Cg-Hs), 4,83 (s, CH2C 6 H 5 ), 5,43 (d, HCPO), 5,93 (m, OCÄjCHg), 7,6 (s, CH— S), 8,73 (t, CHsCH 2 0). C) lépés: l-(Benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil--3-azido-4-metiltio-2-azetidinon 0,53 g a-(S-metil-tioimido)-dietil-foszfonoecetsav-ben-zilészter 25 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatába nitrogénatmoszférában, 2 perc alatt 0,180 ml azidoacetilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 per-5 cig keverjük, majd 10 perc alatt 0,264 ml trietilamin 4,0 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 10 percig keverjük, majd pH =7 értékű pufferoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 0,745 g súlyú maradékot sziJikagélen 10 kromatografáljuk, eluálószerként 1: 1 arányú etilacetát --benzol elegyet használunk. 0,349 g l-(benziloxikarbonil--dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-metiltio-2-azetidinont kapunk. IR-spektrum: [JL=4,75 (azid), 5,6 (ß-laktam C =0) 15 5,72 (észter C =0), 9,72 (P—O). NMR-spektrum (CC14 ): 8 =2,73 (s, C6 H S ), 4,83 (s, CJy2 C 6 H 5 ), 5,1—5,66 (ß-laktam-protonok és CH— P—O), 5,91 (O—C#2CH 3 ), 7,9 (S—CH3 \ 8,73 (C#3-CH2 -0). 20 D) lépés: l-(Benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-metilszulfonil-2-azetidinon 0,44 g l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3--azido-4-metiltio-2-azetidinon 20 ml metanollal készített oldatához 0,52 g N-bróm-acetamidot adunk. Két óra 25 elteltével a reakcióelegyhez 10 ml 0,1 n nátriumtioszulfát-oldatot adunk, és az elegyet öt percig keverjük. Ekkor a reakcióelegy keményítő-jodid indikátorpapírral nem ad pozitív reakciót. A reakcióelegyet nátriumkloriddal telítjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-30 kloridos fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. l-(Benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-metilszulfonil-2-azetidinont kapunk. E) lépés: l-(Benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-klór-2-azetidinon 35 0,446 g l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3--azido-4-metilszulfonil-2-azetidinon 5 ml acetilkloriddal készített oldatát 10 percig állni hagyjuk, majd az acetilkloridot csökkentett nyomáson lepároljuk. l-(Benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-40 klór-2-azetidinont kapunk. IR-spektrum: y. =4,75 (azid), 5,6 (ß-laktäm C = O), 5,72 (észter C = O), 9,72 (P—O). A fenti vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk: 0,44 g l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-45 -azido-4-metiltio-2-azetidinon 10 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,110 g klór 2,0 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. l-(Benziloxikarbonil-dietil-fosz-50 fono)-metil-3-azido-4-klór-2-azetidinont kapunk. NMR-spektrum (CDC13 ): 8=2,6 (C 6 H 5 ), 3,82 (cisz C\,H), 4,26 (transz C\,H), 4,76 (C6 H 5 C£f 2 ), 4,9—5,55 (m, HCNS és CHP), 5,84 (OCffa CH 3 ), 8,73 (OCHaCHg). 55 F) lépés: Cisz- és transz-l-(benziloxikarbonil-dietil--foszfono)-metil-3-azido-4-(3'-acetoxi-2'-oxo)-propiloxi-2-azetidinon 0,43 g l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3--azido-4-klór-2-azetidinon 10 ml metilénkloriddal ké-60 szített oldatához 0,5 g l,3-dihidroxi-2-propanon-monoacetátot és 0,3 g ezüst-fluorborátot adunk. Az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml diklórmetánnal hígítjuk, és az ezüstsókat kiszűrjük. A szűrletet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát -oldat-65 tal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, 3
