167791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-delta-CEF-3EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
7 167791 8 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélem kromatografáljuk. Cisz- és transz-l-(benziloxikarbonil: -dietü-foszfono)-metil-3-azido-4-(3'-acetoxi-2'-oxo)-propiloxi-2-azetidinont kapunk. IR-spektrum: fi =4,71 (azid), 5,59 (ß-laktam C =0), 5,72 (észter- és keto-karbonil). G) lépés: 7a- és 7ß-Azido-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 0,526 g cisz- és transz- l-(benziloxikarbonil- 1-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3'-acetoxi-2'-oxo)-propiloxi-2-azetidinont nitrogénatmoszférában 20 ml vízmentes dimetoxietánban oldunk, és az oldathoz 0,047 g 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd benzollal elegyítjük, és 7-es pH-értékű pufferoldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 7a- és 7ß-azido-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert kapunk. A 7ß-izomer fizikai állandói a következők: IR-spektrum: fi =4,71 (azid), 5,58 (ß-laktam C =0), 5,75 (észterC =0), 6,09 (C =C). NMR-spektrum (CDC13 ): 8=2,56 (C 6 H 5 ), 4,69 (C6 H 5 Gfir 2 0), 4,8—5,6 (ß-laktam, CH20— COCH3 és C—2 proton), 7,95 (CÄjCO). A ß-laktam-protonok csatolási állandója: J =3,5 cps. A 7a-izomer fizikai állandói a következők: IR-spektrum: fi =4,71 (azid), 5,58 (ß-laktam C =0), 5,75 (észter C =0), 6,09 (C =C). NMR-spektrum (CDC13 ): 8=2,59 (C 6 H 5 ), 4,66 (C6 H 5 CfiT 2 0), 4,8—5,6 (ß-laktam, Cff2OCOCH 3 és C—2 proton), 7,96 (CH3 CO). A ß-laktam-protonok csatolási állandója: J = 1 cps. H) lépés: 7a- és 7ß-amino-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 0,733 g 7a- és 7ß-azido-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 30 ml dioxánnal készített oldatához 0,5 g platinaoxidot adunk, és a reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Amikor az elegy mintájának infravörös spektrumában azido-csoport már nem mutatható ki, a dioxánt lepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, és a katalizátort rövid szilikagél G oszlopon kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk. 7a- és 7ß-amino-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert kapunk. I) lépés: 7a- és 7ß-(2-tienil-acetamido)-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 0,692 g 7a- és 7ß-amino-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 25 ml metilénkloriddal készített, 0 Cc-os oldatához 0,7 ml piridint, majd 0,33 g 2-tienil-acetilkloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0 Cc -on keverjük, majd 2-es és 7-es pH-értékű foszfátpuffer-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 7ß-(2-Tienil-acetamido)-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert és 7a-(2-tienil-acetamido)-l -detia-1 -oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbonsav-benzilésztert kapunk. J) lépés: 7a-(2-Tienil-acetamido)-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó és 7ß-(2-tienil-acetamido)-l-detia-l-oxa-3-acetoximetiI-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 0,5 g 7ß-(2-tienil-acetamido)-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 10 ml metanollal készített oldatához 3 ml vizet, majd 0,5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk. Az elegyet 18 5 kg hidrogén-nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet körülbelül 2 ml végtérfogatra bepároljuk, vízzel 10 ml-re hígítjuk, majd 1 mólekvivalens nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, és az elegyet fagyasztva szárítjuk. 7ß-(2-Tienil-acetamido)-10 -l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. NMR-spektrum (D2 0, DSS): 8 =2,73 és 3,03 ([r] csoport), 4,56 (C7—H), 4,83 (C—6 H, J =4 cps), 5,66 (CH2 OAc), 6,16 ([s] csoport), 6,32 (C—2 H), 8,19 15 (CH3 CO). A 7a-(2-tienil-acetamido)-1 -detia-1 -oxa-3-acetoxime-til-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter benzil-csoportját hasonló eljárással hasítjuk le. 7a-(2-Tienil-acetamido)-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nát-20 riumsót kapunk. 2. példa 25 7ß-Amino-l -detia-1 -oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter előállítása 0,100 g 7ß-azido-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3--em-4-karbonsav-benziIésztert 4 ml dioxán és 2 ml víz 30 elegyében oldunk. Az oldathoz 0,020 g 10%-os palládium/csontszén (Bolhofer) katalizátort adunk, és az elegyet 18 kg hidrogén-nyomáson 55 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 7ß-Amino-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-35 -em-4-karbonsav-benzilésztert kapunk. IR-spektrum: fi =5,63 (ß-laktam), 5,71 (váll, észter-karbonil), 6,0 (amid), 6,25 (karboxilát). 3. péda 7ß- (2-Tienil-acetamido) -1 -detia-1 -oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 45 0,070 g 7ß-amino-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3--em-4-karbonsavat 4 ml aceton és 2 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz 0,047 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, 0,045 g 2-tienil-50 -acetilkloridot adunk hozzá, és fél órán át 0 C°-on keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd a vizes fázisokat egyesítjük, pH =2 55 értékű foszfátpuffer-oldattal pH =2 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az utóbbi etilacetátos extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. 0,068 g 7ß-(2-tienil-acetamido)-l-detia-l-oxa-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 60 IR-spektrum: \x =5,60 (ß-laktam), 5,78 (észter karbonil), 6,03 (amid), 6,5 (amid II). NMR-spektrum (CDC13 ): 8 =2,71 és 3,03 ([r] csoport), 4,36 (C—7 H), 4,95 (C—6 H), 5,70 (CH2 — O— CO—CH3), 6,08 és 6,1 ([s] csoport és C—2 H), 8,0 65 (Cff3 CO). 4
