167789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzofurán-származékok előállítására
27 167789 28 c)jód: például elemi jóddal, különösen salétromsav jelenlétében kloroformban, vagy pedig higany(II)-oxid jelenlétében valamely inert oldószerben, mint alkoholban, ecetsavban, vagy benzolban, előnyösen 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten történő reagáltatás útján, vagy jód-alkálifémjodid oldatokkal, karbonátok, acetátok, alkálifém-hidroxid-oldatok, ammónia vagy aminők jelenlétében történő reagáltatás útján, vagy alkálifém-jodidok és oxidálószerek, mint alkálifém-j ódátok, alkálifém-nitrátok vagy hidrogén-peroxid elegyével inert oldószerekben, mint vízben, ecetsavban vagy etanolban történő reagáltatással, amikoris az in statu nascendi szabaddá váló jód lép reakcióba, vagy jód-kloriddal híg ecetsavban, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten történő reagáltatás útján, vagy pedig higany(II)-acetáttal például vizes vagy ecetsavas közegben egy Hg—O—CO— —CH3 vegyületté való átalakítás és a fémtartalmú szerves gyöknek jódra történő kicserélése útján, ami például jóddal vagy jód-alkálifémhidroxid oldattal való reagáltatás útján történhet. Az R3 csoportban jelenlevő klór-, bróm- vagy jódatomok továbbá hidrogénatomra is kicserélhetők, oly módon, hogy a megfelelő halogénvegyületeket szerves fémvegyületekké, például Grignard-vegyületekké alakítjuk át, majd ezeket vízzel vagy híg savval hidrolizáljuk. Az (I) általános képletnek megfelelő bázisos vegyületek savakkal való reagáltatás útján a megfelelő savaddíciós sóvá, például sósavval hidrokloriddá alakíthatók át. Másrészt az (I) általános képletnek megfelelő, R1 helyén —COOH csoportot tartalmazó szabad karbonsavak valamely bázissal való reagáltatás útján fiziológiai szempontból ártalmatlan fém-, illetőleg ammóniumsókká alakíthatók át. Ilyen sókként elsősorban nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, továbbá helyettesített ammónium-, például dimetil-ammónium-, dietilammónium-, monoetanol-, dietanol- és tri-, etanol-ammónium-, ciklohexil-ammónium-, diciklohexil-ammónium és dibenziletilén-diammóniumsók jönnek tekintetbe. A bázisos, illetőleg savas (I) általános képletű vegyületek a savaddíciós sók erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal való kezelése útján, illetőleg a fém- vagy ammóniumsókból savval, elsősorban ásványi savval, mint sósavval vagy kénsavval való kezelés útján fel is szabadíthatók. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, rendszerint racém alakban kapjuk. A racemátok számos különféle ismert és az irodalomban leírt módszerrel az optikai antipódokra választhatók szét. Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik ember- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatók, szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagok felhasználásával. Az ilyen készítmények adagolási egységenkint előnyösen 1 mg és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. *,5 E leírás eddigi részeiben, valamint az ezután következő példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adtuk meg. „Szokásos módon történő feldolgozás" alatt a következők értendők: a szükséghez képest vizet adunk az anyaghoz, etilacetáttal, éterrel vagy kloroformmal extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot desztilláljuk és/vagy a zárójelben megadott oldószerből kristályosítjuk. Az oldószerek rövidített megjelölése: DMF = dimetil-formamid, DMSO =dimetil-szulfoxid, THF = tetrahidrofurán. /. példa 10 g dibenzo-furán, 1,5 g 2-klór-propionsav, 0,015 g vas(III)-oxid és 0,07 g kálium-bromid elegyét 15 óra hosszat melegítjük 200 °C hőmérsékleten. A reakcióterméket ezután éterrel felvesszük, vizes nátrium-hidroxidoldattal extraháljuk, a vizes fázist elkülönítjük és sósav hozzáadásával kicsapjuk a terméket. A szokásos módon történő feldolgozás után 2-(2-dibenzo-furil)-propionsavat kapunk, amely 139—140 °C-on olvad. Hozam: 23%. 2. példa a) 16,8 g dibenzo-furán 300 ml nitro-benzollal készített oldatához 18,1 g 2-bróm-propionsav-etilésztert és 26,7 g alumínium-kloridot adunk, majd az elegyet 25 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, a szokásos módon feldolgozzuk és így 2-(2-dibenzo-furil)-propionsav-etilésztert kapunk, amely 0,2 mm Hg-oszlop nyomáson 173—177 °C-on forr. Hozam: 18%. b) 7,3 g diizobutil-alumínium-hidrid abszolút hexánnal készített oldatához —70 °C hőmérsékleten 13,4 g 2-(2-dibenzo-furil)-propionsav-etilésztert csepegtetünk 1 óra alatt. Ezután az elegyet — 70 °C hőmérsékleten még 1 óra hosszat keverjük, majd vizes ammónium-kloridoldat hozzáadása útján elbontjuk a reakcióelegyet, a hexános fázist elkülönítjük, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, benzol és hexán 9: 1 arányú elegyével kromatografáljuk. Ily módon 2-(2-dibenzo-furil)-propenált kapunk, amely 52—54 °C-on olvad. Hozam: 56%. 3. példa a) 16,8 g dibenzo-furán 200 ml nitro-benzollal készített oldatához 14 g porított vízmentes alumínium-kloridot adunk és az elegyhez 20—25 °C hőmérsékleten 10 g 2-klór-propanolt csepegtetünk. Az elegyet éjjelen át keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd 3 óra hosszat vízfürdőn melegítjük, azután a reakcióelegyet jég hozzáadása útján elbontjuk és a nitro-benzolt vízgőzzel ledesztilláljuk. A szokásos módon történő feldolgozás után 2-(2-dibenzo-furil)-propanolt adunk, amely 48— 50 °C-on olvad. Hozam: 37%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
