167788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penam-3- karbonsavszármazékok előállítására

7 167788 8 kloriddal keverjük. Az elegyet Dicalite alkalmazásával leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml acetonban felvesszük, majd ehhez 60 ml étert adunk és szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet 1,5 óra hosszat 0—5 °C hőmérsékleten tartjuk, a kapott kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük. Hozam: 70%. A kapott anyag tisztasága: 97,5%. 8. példa 6-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicil-' lánsav. 10,0 g 6-aminopenicillánsav, 7,0 ml trietilamin és 10,9 ml 1-hexametiléniminokarboxaldehid-dimetilacetál elegyét 50 ml metanollal 0—5 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 0,8 g p-toluolszulfonsavmonohidrátot tartalmazó 45 ml metiletilketonban felvesszük. Az oldószert vákuumban elűzzük, majd a maradékhoz 50 ml metiletilketont adunk. A pH értékét trietilamin hozzáadásával 7,2-re állítjuk. Az elegyet 0—5 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, a kristályokat szűrjük, majd metiletilketonnal mossuk. Hozam: 83%. A kapott anyag tisztasága: 99%. 9. példa 6-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicillánsav. 10,0 g 6-aminopenicillánsav, 10,9 ml 1-hexametiléniminokarboxaldehid-trimetilacetál elegyét 50 ml etanolban 20—25 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 45 ml metiletilketonnal szuszpendáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz 50 ml metiletilketont adunk. A pH értékét p-toluolszulfonsavmonohidráttal 7,5-re állítjuk. Az elegyet 0—5 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, a kristályokat leszűrjük és metiletilketonnal mossuk. Hozam: 78%. A kapott anyag tisztasága: 99,5%. 10. példa 6-[(hexahidro- lH-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicillánsav. 21,6 g 6-aminopenicillánsav, 23,6 ml trietilamin és 32,9 g N-formilhexametilénimidodimetilszulfát komplexet 85 ml metanol elegyében 0—5 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 110 ml, 14,3 g p-toluolszulfonsavmonohidrátot tartalmazó metiletilketonnal felvesszük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 110 ml metiletilketonnal felvesszük. A pH-t trietilamin segítségével 7,3-ra állítjuk. Az elegyet 0—5 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, a kristályokat leszűrjük és metiletilketonnal mossuk. Hozam: 74%. A kapott anyag tisztasága: 98%. 11. példa 6-[(hexahidro- lH-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicillánsav. 21,6 g 6-aminopenicillánsav, 17,8 ml trietilamin elegyét 85 ml metilénkloriddal 0—5 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegyhez 22,4 g l-hexametiléniminokarboxaldehid-dimetilacetált adunk, a keverést 0—5 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 110 ml 19,0 g p-toluolszulfonsavmono-5 hidrátot tartalmazó metiletilketonnal felvesszük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz 110 ml metiletilketont adunk. A pH értékét trietilaminnal 7,3 értékre állítjuk be. Az elegyet 0—5 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, a kristályokat leszűrjük és 10 metiletilketonnal mossuk. Hozam: 84%. A kapott anyag tisztasága: 99%. 12. példa 15 6-[(hexahidro- lH-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicillánsav. 21,6 g 6-aminopenicillánsav, 31,4 ml trietilamin elegyét 85 ml metilénkloriddal 0—5 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. 32,9 g N-formilhexametilénimino-20 dimetilszulfát komplexet adva az oldathoz a keverést 0—5 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 110 ml 19,0 g p-toluolszulfonsavmonohidrátot tartalmazó metiletilketonnal felvesszük. Az 25 oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz 110 ml metiletilketont adunk. Az oldat pH-ját trietilaminnal 7,2-es értékre állítjuk. Az oldatot 0—5 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd a keletkező kristályokat leszűrjük és metiletilketonnal mossuk. 30 Hozam: 68%. A kapott anyag tisztasága: 97,5%. 13. példa 6-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-metilénamino]-penicil-35 lánsav. 2,2 g 6-aminopenicillánsav, 0,81 ml piridin és 5,5 ml 1 -hexametiléniminokarboxaldehid-dimetilacetál elegyét 30 ml metanolban 0—5 °C hőmérsékleten 1,5 óra hoszszat keverjük. A kapott enyhén zavaros oldatot Dicalite 40 segítségével leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonban feloldjuk. Az oldatot 1,9 g p-toluolszulfonsavmonohidrát hozzáadásával keverés közben semlegesítjük, majd 0—5 °C hőmérsékleten beoltjuk. A képződő kristályokat leszűrjük 45 és 10 ml acetonnal, majd 20 ml éterrel mossuk. Hozam: 65 %. A kapott anyag tisztasága: 97%. 14. példa 50 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav. 2,2 g 6-aminopenicillánsav, 4,2 ml trietilamin elegyét 25 ml vízmentes kloroformmal szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot —45 °C hőmérséklet-55 re lehűtjük. Az oldathoz 1,82 g savamidklorid 15 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát adjuk (a vegyületet n-formilhexametilénimin és oxalilklorid reakciójával állítjuk elő). A reakció során a hőmérséklet — 25 °C-ra emelkedik. Mintegy háromnegyed óra alatt a hő-60 mérséklet 0 °C-ra emelkedik. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal elkeverjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepáróljuk, a maradékot metiletilketonnal felvesszük. 1,7 g p-toluolszulfonsav hozzáadásával az ikerion kicsapódik. Hozam: 62%. 65 A kapott anyag tisztasága: 97%. 4 •