167769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-2-(piridil-tiometil)-5-nitro-imidazol-származékok előállítására

5 167769 6 b) nem kielégítő: a kórokozó-sűrűség határozottan csökkent az infekciós kontrollhoz képest. Számértékben kifejezve :1 c) jó: kórokozó nem mutatható ki. Számértékben kifejezve: 0 Készítmény I. táblázat adag mg/kg-ban egérnek per os adva Trichomonas foetus-kórokozósűrűség 4 egérben 10 hatástalan: a máj-nekrózis az infekciós kontrollhoz képest nem szignifikáns. Számértékben kifejezve :3, 4 (ritkán 2) hatásos: a) valamelyest: a máj-nekrózis kisebb fokú, mint az infekciós kontrolinál. Számértékben: többnyire 2 (ritkán 1) b) nem kielégítő: a máj-nekrózis határozottan kisebb fokú az infekciós kontroliénál. Lehetséges számérték: 0 (ritkán), többnyire: 1 vagy 2 (ritkán) c) jó: nincsen máj-nekrózis. Számértékben: 0 II. táblázat I 2X100 2X 50 2X 25 2X 12,5 II 2X100 2X 50 2X 25 2X 12,5 Infekcióskontroll — 4 4 4 4 I találmány szerinti vegyület: 1-metil-2-(2'-piridiltiometil) -5-nitro-imidazol II = összehasonlító készítmény: Metronidazol Példa az amőba-elleni hatás bemutatására: Az Entamoeba hitolytica-val szembeni hatást általában idegen tenyészetből származó, mindkét nembeli aranyhörcsögön vizsgáljuk. Az állatok súlya 50—60 g. A vizsgálandó anyagot orálisan alkalmazzuk gyomorszonda segítségével, vizes oldatokként vagy nehezen oldható anyagok esetében Tylose-szuszpenzió alakjában. Összesen négy egységnyi dózist alkalmazunk, az elsőt a fertőzés előtt két órával, a másodikat a fertőzést követő két órával, a harmadikat a fertőzést követő egy, a negyediket a fertőzést követő két nappal. Mindegyik vizsgálandó anyagra egyenként 4-4 aranyhörcsögöt használunk. A fertőzést intrahepatikus úton végezzük, 130 000 kórokozó/állat-tal, a kórokozókat 0,1 ml TTY-közegben (E. histolytica—Crithidia tenyészet) szuszpendáljuk. A sztandard Metronidazolt ugyanúgy adagoljuk és alkalmazzuk, mint a vizsgálandó anyagot (lásd a II. táblázatot). Az infekciós kontrollhoz általában 10 aranyhörcsögöt használunk, amelyek a fertőzést követően nem részesülnek semmiféle kezelésben. Őt további hörcsögöt használunk ún. O-kontroUként, azaz egyáltalán nem kezelt és nem is fertőzött állatokat. A fertőzést követő 6, de legkésőbb 8 nap múlva leöljük az összes kísérleti állatot. Az állatok máját vizsgáljuk, mennyire fejlődött ki bennük a májnekrózis. Az előzetesen elhalt hörcsögöket ugyanennek a vizsgálatnak vetjük alá. A máj-vizsgálatok eredményét összevetjük a sztandardnál és az infekciós kontrolinál kapottal. A vizsgálandó anyag és a sztandard osztályozási sémája a máj-vizsgálatok alapján a következő: 15 20 30 35 40 45 50 60 65 Készítmény adag mg/kg-ban aranyhörcsögnek per os adva Máj-vizsgálat (extraintesztiná-lis) Entamoeba histolytica-ra, 4 aranyhörcsögberi II 2* Infekcióskontroll 4X100 4X 50 4X 25 4X 100 4X 50 4X 25 4 4 4 4 I = találmány szerinti vegyület: 1-metil-2-(2'-piridiltiometil) -5-nitro-imidazol II = összehasonlító készítmény: Metronidazol Előállítási példák: 1. példa l-metil-2-(2-piridil-tiometil)-5-nitro-imidazol 2,3 g (0,1 mól) fém-nátriumot kis részletekben feloldunk 50 ml vízmentes metanolban. Ebbe a nátriummetilát-oldatba adagolunk 11,0 g (0,1 mól) 2--merkapto-piridint 70 ml vízmentes metanolba oldva, és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz hozzáadjuk 17,55 g (0,1 mól) 1-metil-2-klórmetil-5-nitro-imidazol 100 ml dimetilacetamidos oldatát és a reakcióelegyet 1 órán át 110 °C-on hevítjük. Lehűlés után annyi vizet adunk a reakcióelegyhez, hogy éppen meginduljon a kristályosodás. A végterméket leszívatjuk és etanolból, aktív szén hozzáadása közben átkristályosítjuk. Ily módon 20,0 g (80%) l-metil-2-(2-piridil-tiometil)-5-nitro-imidazolt kapunk. Op.: 147 °C. Analóg módon kapjuk, hasonló jó kitermelési értékekkel a következő vegyületeket: 55 2. példa 1 -metil-2- (3-piridil-tiometil) -5-nitro-imidazolt 1 --metil-klórmetil-5-nitro-imidazolból és 3-merkapto-piridinből. 3. példa 1 -metil-2- (4-piridil-tiometil) -5-nitro-imí dazolt (Op.: 143 °C) l-metil-2-klórmetil-5-nitro-imidazolból és 4-merkapto-piridinből. 3