167769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-2-(piridil-tiometil)-5-nitro-imidazol-származékok előállítására

3 167769 4 b) eljárás-változat: IV általános képletű kiindulási vegyületként előnyösen a következőket alkalmazhatjuk: l-metil-2-merkaptometil-5-nitro-imidazolt, l-etil-2-merkaptometil-5-nitro-imidazolt, vagy e vegyületek alkálifém- vagy ammóniumsóit. A merkapto-vegyületek helyett használhatunk merkaptán-képző-vegyületeket, például izotiouróniumsókat is. V általános képletű kiindulási vegyületekként előnyösen a következőket alkalmazhatjuk : 2-klór-piridint, 3-klór-piridint, 4-klór-piridint, 2-bróm-piridint, 3-bróm-piridint, 4-bróm-piridint, 2-jód-piridint, 3-jód-piridint, 4-jód-piridint, 2-klór-N-oxi-piridint, 3-klór-N-oxi-piridint, 4-klór-N-oxi-piridint, 2-bróm-N-oxi-piridint, 3-bróm-N-oxi-piridint, 4-bróm-N-oxi-piridint, 2-jód-N-oxi-piridint, 3-jód-N-oxi-piridint, 4-jód-N-oxi-piridint, vagy a megfelelő benzol-, illetve toluolszulfonsav-észtereket. A reakciókat célszerűen ekvimoláros mennyiségű reaktánsokkal végezzük, előnyösen valamely oldószerben vagy diszpergálószerben. Az eljárásmódtól függően alkalmazhatunk nem-poláros vagy poláros aprótikus oldószereket: nem-poláros oldószerre példaként említjük: a benzolt, toulolt, xilolt, klórbenzolt. Aprótikus oldószerként alkalmazhatjuk a piridint, pikolint, kinolint, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, N-metil-pirrolidont, tetrametilkarbamidot, hexametilfoszforsavtriamidot, dimetilszulfoxidot. A reakció hőmérséklete, az eljárás-változattól függően 0—200 °C. Nem-poláros oldószerekben célszerűen 50—150 C

C, aprótikus oldószerekben célszerűen 100—150 °C hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő, az eljárás-változattól függően néhány perc és több óra között változhat. Ha a III vagy IV általános képletű szabad merkapto-vegyületket alkalmazzunk, úgy célszerűen hozzáadunk valamely savmegkötőszert. Savmegkötőszerként használhatunk bázisokat, például trietilamint vagy piridint, valamint alkálifém- és alkáliföldfémkarbonátokat, -hidrogénkarbonátokat, -hidroxidokat és -alkoxidokat, például -metoxidokat, -etoxidokat, butoxidokat. A végtermékek izolálását, az eljárás-változattól függően a szokásos módszerek szerint végezzük, például az alkalmazott oldószer ledesztillálásával vagy a reakcióelegy vízzel történő hígításával. A reakcióterméket adott esetben tisztíthatjuk úgy, hogy valamely alkalmas oldószerből vagy oldószer-elegyből átkristályosítjuk. Az I általános képletű l-alkil-2-(piridiltiometil)-5--nitro-imidazol-származékok, valamint az l-alkil-2-- (N-oxi-piridiltiometil) -5-nitro-imidazol-származékok alkalmasak a protozoák-okozta megbetegedések leküzdésére, mind az embernél, mind az állatoknál, így például gyógyítják a T. vaginalis és E. histolyca 5 által előidézett fertőzéseket. Az új, a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket felhasználhatjuk orálisan és lokálisan. Az orális alkalmazás történhet tabletták vagy kapszulák formájában, amely a napi dó-10 zist, körülbelül 10—750 mg hatóanyagot a szokásos hordozóanyagokkal és töltőanyagokkal, például keményítővel, laktózzal, finom eloszlású kovasavval, magnéziumsztearáttal vagy kalciumkarbonáttal együtt tartalmazzák. Lokális felhasználásra alkal-15 mázhatunk zseléket, kenőcsöket vagy szuppozitóriumokat. Az új gyógyszerkészítményeket a szervezet igen jól tűri és egyúttal igen hatásosak, in vivo az ismert kontroli-készítményt, a Metronidazol! felül-20 múló hatásúak a trochomonádokkal és amőbákkal szemben. Ezt bizonyítják a következő táblázatok. Példa a trichomonádok elleni hatás bemutatására: 25 A Trichomonas foetusszal szembeni hatást általában mindkét nembeli saját tenyészetéből származó albino-egereken (NMRI) vizsgáljuk. Az állatok súlya 10—12 g. 30 A vizsgálandó anyagot orálisan alkalmazzuk gyomorszonda segítségével, vizes oldatként vagy nehezen oldható anyagok esetében Tylose-szuszpenzió alakjában, összesen két egységnyi dózist alkalmazunk, az elsőt a fertőzés előtt két órával, a másikat 35 a fertőzést követő 2 órával. Mindegyik vizsgálandó anyagra és mindegyik adagra egyenként 4-4 egeret használunk. A fertőzést intraperitoneálisan végezzük, 19 Mio. kórokozó/állattal, a kórokozókat 0,5 ml tápközeg-4J, ben (Merck I) szuszpendáljuk. A sztandard Metronidazolt ugyanúgy adagoljuk és alkalmazzuk, mint a vizsgálandó anyagot (lásd az I. táblázatot). Az infekciós-kontrollhoz általában 10 egeret használunk, amelyek a fertőzést követően nem részesül.. nek semmiféle kezelésben. Öt további egeret használunk ún. 0-kontrollként, azaz egyáltalán nem kezelt és nem is fertőzött állatokat. A fertőzést követő 6 nap múlva leöljük az összes kísérleti állatot és a peritoneális izzadmányokat ,. trichomonádokra vizsgáljuk. Az előzetesen elhalt egereket ugyanennek a vizsgálatnak vetjük alá. A vizsgálandó anyagot a peritoneális izzadmányban talált kórokozók mennyisége alapján ítélhetjük meg, mégpedig oly módon, hogy a megállapított .. kórokozó-sűrűséget minden esetben összevetjük a sztandarddal és az infekciós-kontrollal. A vizsgálandó anyag és a sztandard osztályozási sémája a megállapított kórokozó-sűrűség alapján a következő: gj, hatástalan: a kórokozó-sűrűség csökkenése az infekciós kontrollhoz képest nem szignifikáns. Számértékben kifejezve: 3 vagy 4, hatásos: a) valamelyest: a kórokozó-sűrűség kevésbé csökkent az infekciós kontrollhoz képest. 65 Számértékben kifejezve :2 2