167768. lajstromszámú szabadalom • Rljátád benzodiazepin-származékok előállítására

17 167768 18 20 perc alatt 16 g káliumpermanganát és 300 ml víz oldatát csepegtetjük. A káliumpermanganát-hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet forgóbepárlóban teljesen bepároljuk. A maradékot etilacetáttal felfőzzük és leszűrjük. Az etilacetátos szűrletet vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kevés etilacetátban oldjuk és beoltjuk. A kristályos termék átkristályosítása után 15 g tiszta 7-klór-l-(2,3-dimdroxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Op.: 117— 118 C°. Az oxidációt aceton-trietilamin—víz elegyben is elvégezhetjük. 13. Példa. 33,0 g l-allil-7-klór-5-(2-nuor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 300 ml acetonban oldunk. 16 g káliumpermanganátot 300 ml nátriumacetát-ecetsavpufferben oldunk és 10 C°-on 20 perc alatt a fenti oldathoz csepegtetjük. A káliumpermanganát-oldat teljes elszíntelenedése után a mangándioxidot leszűrjük, acetonnal mossuk és a maradékot forgó bepárlóban teljesen acetonmentesítjük. A visszamaradó vizes oldatot azonos mennyiségű metanollal, toluollal és cikíohexánnal elegyítjük és alapos keverés közben egyenletesen eloszlatjuk. A vizes metanolos fázist forgóbepárlóban teljesen metanol-mentesítjük és a visszamaradó vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etilacetátból beoltás segítségével kristályosítjuk. A kristályos anyag etilacetátos átkristályosítása után kapott 15 g 7-klór-1--(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-nuor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 117—118 C°-on olvad. savgélen kromatografáljuk és 9: 1 arányú etilacetátmetanol eleggyel eluáljuk. A kapott 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 116—117 C°-on olvad. 15. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 10 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 2,0 mg Tejcukor 95,0 mg Kukoricakeményítő 50,0 mg Talkum 2,7 mg 15 Magnéziumsztearát 0,3 mg Összsúly: 150,0 mg A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és a kapott keveréket tablettákká préseljük. 20 16. Példa 25 Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 5,0 mg Tejcukor 120,0 mg 30 Kukoricakeményítő 60,0 mg Kollidon 10,0 mg Talkum 4,6 mg Magnéziumsztearát 0,4 mg 35 Összsúly: 200,0 mg A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket tablettákká préseljük. 14. Példa 0,5 g 55%-os nátriumhidrid-diszperziót n-hexánnal mosunk. A mosott nátriumhidrid fölé 5 ml dimetilformamidot rétegezünk, majd 3 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 25 ml dimetilformamid oldatával elegyítjük. A hidrogén-fejlődés befejeződése után a reakcióelegyet 10 percen át keverjük. Az átlátszó oldathoz 1,5 g l-klór-2,3-epoxi-propán (epiklórhidrin) és 2 ml dimetilformamid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a dimetilformamidot forgóbepárlóban teljesen eltávolítjuk. A maradékot víz és etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot — mely 7-klór-l-(2,3-epoxi-propil)-5-(2--fluor-feml)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont tartalmaz — nyerstermék alakjában közvetlenül továbbalakítjuk. 1 g nyers 7-klór-l-(2,3-epoxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 15 ml metanolban és 15 ml 2 n kénsavban oldunk és 1 órán át 25 C°-on keverjük. Az oldatot 3 n nátriumhidroxi-oldattal meglúgosítjuk és a metanolt forgóbepárlóban kíméletesen ledesztilláljuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kova-40 45 50 55 17. Példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10,0 mg Tejcukor 101,0 mg Kukoricakeményítő 20,0 mg Talkum 9,0 mg Összsúly: 140,0 mg A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket gépi úton keményzselatin-kapszulákba töltjük. 18. Példa Alábbi összetételű kúpokat állítunk elő: 60 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor--feml)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepm-2-on 10,0 mg Cremophor 1,0%-) q. s. lg Propilénglikolmonosztearát 4,5 % > összsúlyú kúpra 65 WitepsolH 94,5%J számítva 9