167768. lajstromszámú szabadalom • Rljátád benzodiazepin-származékok előállítására
15 167768 16 -fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 650 ml dimetilformamid oldatával cseppenként elegyítjük; heves hidrogénfejlődést tapasztalunk. A reakció-hőmérsékletet külső hűtéssel 30 C°-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az átlátszó oldathoz lassan 133 g allilbromid és 150 ml dimetilformamid oldatát csepegtetjük, miközben a hőmérséklet 50 C°-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után a reakció-oldatot forgó bepárlóban a dimetilformamidtól teljesen megszabadítjuk. A maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék spontán kristályosodik. A kristályos pépes anyagot éterben szuszpendáljuk, majd szűrjük. A kapott sárgás kristályok olvadáspontja 125—127 C°. Kitermelés: 257 g. A kapott l-allil-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on analitikai tisztaságú mintája izopropanolos átkristályosítás után 126—127 C°-on olvad. 6,4 g l-allil-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 50 ml kloroformban 7 g m-klór-perbenzoesavval elegyítünk és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformos oldatot 1 n nátriumhidrogénszulfit-oldattal, 2 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist kalciumklorid felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott l-allil-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid 183 C°-on olvad. Kitermelés: 3,5 g. 3,3 g l-allil-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot acetonban oldunk és 1,6 g káliumpermanganát vizes oldatával cseppenként elegyítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 25 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a mangándioxidot kiszűrjük, acetonnal mossuk, és a szűrletből az acetont forgó bepárlóban ledesztilláljuk. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk és benzollal azeotróp desztillációnak vetjük alá. A matadékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9: 1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott 1,4 g 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2--fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4--oxid analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 165—166 C°-on olvad. 400 mg 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fiuor-fenil)-1,3-dihidro-2H: 1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot 20 ml metanolban oldunk, 200 mg Raney-nikkel pasztát adunk hozzá és hidrogén-atmoszférában rázatjuk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és az átlátszó szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9: 1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott kb. 200 mg 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 117—118 C°-on olvad. 10. Példa. 2,4 g (0,011 mól) [l-(benziloxi)-formamido]-malonsavmonoetilésztert 50 ml metilénkloridban oldunk és 30 C°-on 2,5 g (0,012 mól) foszforpentakloriddal elegyítjük. A foszforpentaklorid lereagálása után kapott átlátszó oldatot dekantáljuk és a nedvesség kizárása mellett 3,6 g (0,01 mól) 5-klór-2-{[(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil]-amino}-2'-fluor-benzofenon és 50 ml metilénklorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd forgóbepárlóban bepároljuk. A maradékot 50 ml metilénkloridban 5 oldjuk és 2 n káliumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes lúgos extraktokat metilénkloriddal mossuk, az egyesített metilénkloridos fázisokat vízzel mossuk, kalciumklorid felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. JQ A nyers 2-[l-(benziloxi)-formamido]-4-klór-N-[(2,2--dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metü]-2-(2-fluor-benzoil)-etilmalonanilátot tartalmazó maradékot 25 ml kb. 30%os jégecetes hidrogénbromidban oldjuk és 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a j 5 maradékot 25 ml 2 n sósavban oldjuk és hidegen 20 percen át keverjük. A vizes lúgos oldatot — mely 2-amino-4'-klór-N-(2,3-dihidroxi-propil)-2'-(2-fluor-benzoil)-etilmalonanilát-hidrokloridot tartalmaz — éterrel extraháljuk és ammóniával meglúgosítjuk. A kiváló bázist 2o metilénkloridban felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk és benzollal azeotróp úton szárítjuk. A maradékot toluolban oldjuk, nyomnyi ecetsavval elegyítjük és szárazra pároljuk. A kapott nyers 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propü)-5-(2-nuor-fenil)-2,3-dihidro-2-25 -oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-karbonsavetilésztert metanolban oldjuk, 3 n nátriumhidroxid-oldattal (vagy káliumkarbonát-oldattal) elegyítjük és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció-oldatot 2—3 n sósavval megsavanyítjuk, 10 percen át keverjük, bepárol-30 juk, a maradékot kevés vízben oldjuk, és ammóniával meglúgosítjuk. A kiváló tejszerű bázist etilacetátban felvesszük, az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9: 1 35 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont izoláljuk, op.: 117— 118 C°. 40 .11. Példa 33,0 g l-allil-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 300 ml acetonnal képezett ol-45 datához 15 perc alatt 16 g káliumpermanganát és 300 ml víz oldatát csepegtetjük. A reakció-oldatot a káliumpermanganát-hozzáadás befejezése után 10 percen át keverjük. A kiváló mangánoxidot leszűrjük és acetonnal mossuk. Az acetont forgóbepárlóban ledesztilláljuk. 50 A visszamaradó vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot telített konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9: 1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. A tiszta frak-55 ciókat egyesítjük és bepároljuk. Az etilacetátos kristályosítás után kapott tiszta 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5 -(2-fluor-fenil)-1,3 -dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 117—118 C°-on olvad. Kitermelés: 17 g. 60 12. Példa 33,0 g l-allil-7-klór-5-(2-nuor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 300 ml piridinben oldunk. 65 Az oldathoz alapos keverés közben szobahőmérsékleten 8
