167768. lajstromszámú szabadalom • Rljátád benzodiazepin-származékok előállítására
13 167768 14 nol eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Hab alakjában 7 g 7-klór-5-(2--fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-(2,3,4-trihidroxi-butil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont kapunk. 6. Példa Hűtővel, keverővel, kálciumkloridos csővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 1,5 literes lombikba 5,3 g nátriumhidrid (50%-os szuszpenzió, kb. 0,11 mól) és 100 ml dimetilformamid szuszpenzióját mérjük be, majd rövid ideig tartó keverés után szobahőmérsékleten 10 perc alatt 25—30 C°-on 28,87 g (0,1 mól) 7-klór-5-(2--fluor-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on és 150 ml vízmentes dimetilformamid oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt 25—30 C-on 33,2 g (0,3 mól) 3-klór-l,2-propán-diolt csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 15 órán át 100 Cc -on keverjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, etilacetáttal mossuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, 100 ml vizet adunk hozzá és 2 X 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Hosszabb állás után az olajos maradékból átalakulatlan kiindulási anyag válik kristályosan ki. A kristályokat leszűrjük, a szűrletet 1 kg kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal előbb a kiindulási anyagot majd a kívánt terméket eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk és keverés közben óvatosan 10 ml 28%-os etanolos sósavnak 40 ml etilacetáttal képezett elegyét csepegtetjük hozzá. A kiváló sárga kristályos anyag gyorsan olajjá alakul. Az etilacetátot dekantálással eltávolítjuk, a maradékot vízmentes etanollal elegyítjük. A kiváló kristályos 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidroklorid 174— 175 C°-on olvad. Kitermelés: 7,2 g. A szabad bázis előállítása céljából a fenti hidrokloridot 50 ml vízben oldjuk, az oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk és 2 X 150 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktokat 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket alkoholból átkristályosítjuk, a kristályokat szűrjük és etilacetáttal mossuk. A kapott 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2--fluor-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 118—123 C°-on olvad. Kitermelés: 3 g. 7. Példa 25 g 2-amino-5-klór-2'-fiuor-benzofenont, 30 ml benzaldehidet és 100 mg cinkkloridot 150 ml toluolban oldunk és 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett főzzük, miközben a képződő vizet azeotrop úton ledesztilláljuk és vízelválasztóban összegyűjtjük. A reakció-oldathoz 30 ml 3-klór-l,2-propán-diolt adunk és az elegyet 24 órán át főzzük. Ezután 100 ml 3 n kénsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet vízgőzdesztillációnak vetjük alá. A vízzel nem illékony maradékot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Etilacetátos eluálással 5-klór-2-[(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-2'-fíuor-benzofenont izolálunk, op.: 111—112 C°. A fen-5 ti reakció során közbenső termékként keletkező benzilidén-[4-klór-2-(2-fluor-benzoü)-fenil]-(2,3-dihidroxi-propil)-ammóniumkloridot nem izoláljuk. 3,3 g 5-klór-2-[(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-2'-fluor-benzofenont metilénkloridban oldunk és a nedvesség 10 kizárása mellett 2,6 g glicinklorid-hidrokloriddal elegyítjünk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metilénkloridot teljesen ledesztilláljuk és a maradékot 30 percen át 3 n sósavval keverjük. A savas vizes oldatot éterrel extraháljuk, majd 3 n nátrium-15 hidroxid-oldattal, illetve tömény ammóniával meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etilacetáttal kromatografáljuk. Az izolált 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-20 -propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (kb. 500 mg) olvadáspontja 117—118 C°. A fenti reakciónál közbenső termékként keletkező 2--amino-4'-klór-N-(2,3-dihidroxi-propil)-2'-(2-fluor-benzoil)-acetanilidet nem izoláljuk. 8. Példa 7,5 g ,5-klór-2-[(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-2'-fluor-30 -benzofenont 100 ml acetonban 2 ml tömény kénsavval elegyítünk és a reakcióelegyet 20 órán át keverjük. Az oldathoz szilárd nátriumkarbonátot adunk, majd szűrési segédanyag hozzáadása után leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografál-35 juk és etilacetáttal eluáljuk. Olaj alakjában (80 g) 5-klór-2-{[(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil]-amino}-2'-fluor-benzofenont kapunk. 1 g 5-klór-2-{[(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil]-amino}-2'-fluor-benzofenont 25 ml vízmentes széntetra-40 kloridban oldunk, majd 1,5 g glicinklorid-hidrokloriddal elegyítjük és 1 órán át 25 C°-on keverjük. Az oldószert forgóbepárlóban teljesen eltávolítjuk és a maradékot 25 ml 3 n sósavval 30 percen át keverjük. A vizes savas oldatot éterrel extraháljuk, 3 n nátriumhidroxid-oldat-45 tal, illetve ammóniával meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Etilacetát és metanol 9: 1 arányú elegyével kb. 500 mg tiszta 7-klór-l-50 -(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont izolálunk. Op.: 116—117 C°. A reakcióban közbenső termékként keletkező 2-amino-4'-klór-N-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil]-2'-(2--fluor-benzoil)-acetonilidet és 2-amino-4'-klór-N-(2,3-55 -dihidroxi-propil)-2'-(2-fluor-benzoiT)-acetanilidet nem izoláljuk. 9. Példa 60 48 g 55%-os nátriumhidrid-diszperziót n-hexánnal háromszor mosunk, majd alapos keverés és állás után a felül elhelyezkedő n-hexános oldatot vákuummal leszívatjuk. A kimosott nátriumhidrid fölé 150 ml dimetil 65 formamidot rétegezünk, majd 289 g 7-klór-5-(2-fluor-7
