167768. lajstromszámú szabadalom • Rljátád benzodiazepin-származékok előállítására
11 167768 12 3. Példa 5,8 g nátriumhidridet (50%-os diszperzió, kb. 0,1 mól) 300 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk és kb. 1 óra múlva keverés közben 10 perc alatt 27 g (0,1 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2--on és 300 ml vízmentes dimetilformamid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 24,3 g (0,125 mól) l-klór-2,3-diacetoxi-propánt adunk hozzá és a további 70 órán át 80 C°-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 2X500 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktokat 2 X 300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 1 kg kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A maradék átalakulatlan kiindulási anyagból és 7-klór-l-(2,3-diacetoxi-propil)-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból áll. A kapott keveréket 150 ml vízmentes metanolban oldjuk, az oldatot 920 mg nátriumból és 100 ml vízmentes metanolból előállított metanolos nátriummetilátoldathoz csepegtetjük, a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 C°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 X 500 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktokat 2 X 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (25 g) 500 g kovasavgélen kromatografáljuk. Etilacetátos eluálással előbb 7-klór-l,3-dihidro-5--fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, majd szennyezéseket, végül 8,8 g 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-l,3-dihidro-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Op.: 151—153 C°. 4. Példa 4,8 g nátriumhidridnek (50%-os diszperzió) 100 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett szuszpenzióját 0 C°-on keverés közben 38 g (0,1 mól) 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-jód-2H-l,4-benzodiazepin-2-on oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át 0 C°on keverjük, majd 20 g (0,1 mól) l-klór-2,3-diacetoxi-propánt adunk hozzá, 100 C°-ra melegítjük, 18 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, végül a dimetilformamidot vákuumban bepároljuk. A maradékot 600 ml etilacetátban felvesszük, az oldatot 3 X 200 ml vízzel mossuk, a mosóvizeket 100 ml etilacetáttal utánextraháljuk és az etilacetátos extraktokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 2 kg kovasavgélen kromatografáljuk és 3: 1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. A maradék átalakulatlan kiindulási anyagból és l-(2,3--diacetoxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-jód-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból áll. 40,4 g fenti keveréket 100 ml vízmentes metanolban oldunk, az oldatot 840 mg nátriummetilát és 100 ml vízmentes metanol oldatával elegyítjük, majd 3 órán át 20 C°-on keverjük és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot 1,2 kg kovasavgélen kromatografáljuk, majd etilacetáttal 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-jód-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont és 4:1 arányú etilacetát-metanol eleggyel 20 g l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-jód-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont eluálunk. 10 g fenti vegyületet 200 ml etilacetátban oldunk, szűrjük és a szűrletet erős keverés közben lassan 4 ml etanolos sósavval elegyítjük, térfogatának felére bepároljuk, majd 2 órán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük és etilacetát-etanol elegyből lassan átkristályo-5 sitjuk. A kapott 6,5 g l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-jód-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidroklorid 171 C°-on olvad. 10 5. Példa 93 g l,4-dibróm-but-2-én, 250 ml dimetilformamid és 35,5 g vízmentes nátriumacetát elegyét 1 órán át 100 C°-on keverjük. A reakcióelegyből a dimetilformamidot 15 forgó bepárlóban teljesen eltávolítjuk, majd a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk. A metilénkloridos fázist kálciumklorid felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot vízsugárszivattyú által előidézett vákuumban ledesztilláljuk és a 95—105 C°/10— 20 15 Hgmm forráspontú frakciókat összegyűjtjük. Színtelen folyadék alakjában 90 g l-acetoxi-4-bróm-but-2-ént kapunk, n^5 = 1,502. 7,2 g 55%-os nátriumhidrid-diszperziót n-hexánnal háromszor mosunk, majd alapos keverés után az oldatot 25 leülepedni hagyjuk és a felül elhelyezkedő n-hexános oldatot leszívatjuk. A nátriumhidrid fölé 25 ml dimetilformamidot rétegezünk, majd 43 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnak 125 ml dimetilformamiddal képezett oldatával elegyítjük. A hid-30 rogénfejlődés abbamaradása után az elegyet még 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az átlátszó oldathoz 40 g l-acetoxi-4-bróm-but-2-én és 40 ml dimetilformamid oldatát csepegtetjük, miközben a reakció-hőmérséklet 50 C°-ra emelkedik. Az adagolás befe-35 jezése után a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd a dimetilformamidot forgó bepárlóban teljesen eltávolítjuk. A maradékot etilacetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasav-40 gélen kromatografáljuk, majd etilacetát és metilénklorid 1: 1 arányú elegyével eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük. A kapott l-(4-acetoxi-2-butenil)-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont infravörös és mágneses magrezonancia spektrum alapján azo^ 45 nősítjük. Kitermelés: 22 g. 17 g l-(4-acetoxi-2-butenil)-7-klór-5-(2-fiuor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 150 ml acetonban oldunk és 8 g káliumpermanganátnak 150 ml vízzel képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A kálium-50 permanganát-hozzáadás befejezése után az elegyet 25 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló mangándioxidot leszűrjük, a szűrőn acetonnal mossuk és a szűrletet forgóbepárlóban acetonmentesítjük. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk és a szerves oldatot 55 telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Sűrűnfolyó olajat kapunk (13,4 g), mely l-(4-acetoxi-2,3-dihidroxi-butil)-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont tartalmaz. 60 14 g l-(4-acetoxi-2,3-dihidroxi-butil)-7-klór-5-(2-fluor-fenü)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepm-2-ont 30 ml metanolban oldunk, 15 ml 25%-os vizes ammóniával elegyítjük és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot kovasav-65 gélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etilacetát-meta-6
