167768. lajstromszámú szabadalom • Rljátád benzodiazepin-származékok előállítására
7 167768 8 líthatjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletű benzofenont (mely képletben Rx és R 3 jelentése a fent megadott) benzaldehiddel kondenzálunk, majd a képződő benzál-vegyületet valamely (III) vagy (X) általános képletű vegyülettel kvatemerezzük, a benzál-csoportot lehasítjuk és kívánt esetben védőcsoportokat viszünk be vagy távolítunk el. A (VI) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyület (mely képletben Rx és R 3 jelentése fent megadott) 1-helyzetébe a kívánt szubsztituenst az alábbi módszerek valamelyikével bevisszük: 1. Valamely (IV) általános képletű vegyülettel a b)-eljárásváltozattal analóg módon reagáltatjuk. 2. Valamely (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel a b)-eljárásváltozattal analóg módon reagáltatjuk, szükség esetén az f) eljárásváltozattal analóg módon oxidatív hidroxilezésnek vetjük alá, majd a védő-csoportot, illetve védő-csoportokat az a) eljárás-változattal analóg módon lehasítjuk. 3. Valamely (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott) a b) eljárás-változattal analóg módon oxidatív hidroxilezésnek vetjük alá. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat más módszerekkel is előállíthatjuk, pl. a következőképpen: 1. Valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol R4 jelentése valamely védő-csoport) oxidálunk (pl. persavakkal, mint pl. m-klórperbenzoesawal), majd a védőcsoportot az a) eljárás-változattal analóg módon lehasítjuk. 2. Valamely (VIII) általános képletű vegyületet oxidálunk, majd a kapott terméket az f) eljárás-változattal analóg módon oxidatív hidroxilezésnek vetjük alá. 3. Valamely (III) általános képletű vegyületet a b) eljárás-változattal analóg módon valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a kapott vegyületet oxidáljuk (pl. persavakkal), az 0 eljárás-változattal analóg módon oxidatív hidroxilezésnek vetjük alá, majd a védő-csoportot az a) eljárás változattal analóg módon lehasítjuk. A (VII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben R7 jelentése könnyen lehasítható védő-csoport) valamely (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R6 jelentése a fent megadott), majd a karbobenzoxi-csoportot és a védő-csoportot, illetve védő-csoportokat lehasítjuk és a kapott terméket a c) eljárás-változattal analóg módon ciklizáljuk. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (XV) általános képletű vegyülettel (pl. allilbromiddal), illetve valamely (XVII) általános képletű vegyülettel (ahol R2 jelentése a fent megadott, pl. epiklórhidrinnel) reagáltatunk, a b) eljárásváltozattal analóg módon. A (III), (IV), (X), (XI), (XII), (XIV), (XV), (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületek ismertek vagy más ismert vegyületek előállításával analóg módon minden nehézség nélkül előállíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek szedatív, izomrelaxáns, és antikonvulzív hatással rendelkeznek és hatásuk a szokásos benzodiazepinekkel azonos nagyságrendű. Az antikonvulzív hatás igazolása céljából valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a pentetrazol-tesztben próbálunk ki. így pl. a 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5 -(2-fluor-fenil)-1,3 -dihidro-2H-1,4-benzodiaze-5 pin-2-on [LD50 értéke 1200—2500 mg/kg (p. o.)]; a pentetrazol-tesztben Orloff módszere alapján (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 70. 254—257, 1949) APR 2,0 = 5,6 mg/kg (p. o.) értéket mutat [APR 2,0 érték alatt az antikonvulzív szer azon dózisát értjük (mg/kg-ban) mely a 10 kezeletlen kontroli-csoporthoz viszonyítva kétszeres pentetrazol-fogyasztást idéz elő]. Az izomrelaxáns hatást az ismert forgórudas teszttel igazoljuk. A fenti benzodiazepin-származék ebben a tesztben HD50 = 5,1 mg/kg (p. o.) értéket mutat. 15 Az (I) általános képletű vegyületek — a szokásos benzodiazepin-származékokkal ellentétben — figyelemreméltóan nagy mértékben hidrofilek. E vegyületek tehát vizes injekciós-oldatok előállítására sokkal alkalmasabbak, mint az ismert benzodiazepin-származékok, melyek 20 ilyen formában csak sóik alakjában vagy nagymennyiségű oldásközvetítő anyag jelenlétében alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek — mint a fentiekben rámutattunk — az ismert benzodiazepin-származékokkal azonos nagyságrendbe tartozó hatással rendel-25 kéznek, azonban lényegesen hidrofilebbek, ezért vizes injekciós oldatok előállítására az ismert benzodiazepinszármazékoknál jobban alkalmasak. Fentiek alátámasztására a továbbiakban az (I) általános képletű vegyületek valamint kémiailag hasonló szerkezetű ismert szár-30 mazékok hatás/vízoldhatóság jellemzőit foglaljuk öszsze. Az összehasonlító kísérletekhez az alábbi vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = 7-klór-l-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(2-fluor-35 -fenil) -1,3 -dihidro -2H -1,4 -benzodiazepin --2-on B-vegyület = 7-klór-l-(2-hidroxi-etil)-5-(2-fiuor-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (161659 számú magyar szabadalmi leírás) 40 C-vegyület =7-klór-l-metil-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on (Diazepam, 598008 sz. belga szabadalmi leírás. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Teszt-vegyület Küzdőteszt egéren ED60 mg/mg Vízoldhatóság S mg/mg Eloszlási hányados P A-vegyület B-vegyület C-vegyület 10,3 7,5 11 6,1 0,5 0,05 32 ±5 153+9 616+79 A vízoldhatóság (S) meghatározása a következőkép-55 pen történik: 15—100 mg teszt-vegyületet 5 ml-es gömblombikban 0,5—5 ml 0,02 mólos vizes foszfát-pufferben (pH = 7,4) kb. 24 órán át 25 C°-on rázogatjuk. A felül elhelyezkedő oldatot az oldhatatlan anyagtól szűréssel elválasztjuk. 60 A telített oldat koncentrációját UV-spektroszkópiás úton határozzuk meg. Az eloszlási tényezőt (P) a következőképpen határozzuk meg: 20—80 mg teszt-vegyületet 10 ml — pufferoldattal te-65 lített — oktanolban oldunk. A kapott oldathoz 10—200 4
