167768. lajstromszámú szabadalom • Rljátád benzodiazepin-származékok előállítására
5 167768 6 leteket kívánt esetben nem spontán ciklizáljuk, hanem a gyűrűzárás előtt előbb izoláljuk (pl. tisztítás céljából); az (V) általános képletű vegyületeket előnyösen hidrokloridjaik, hidrobromidjaik vagy más erős savakkal képezett sóik alakjában izolálhatjuk. A gyűrűzárást célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a megfelelő sót [pl. 2-amino-4-klór-N-(2,3-dihidroxipropil)-2'-(2-fluorbenzoil)-acetanilid-hidrokloridot] megfelelő oldószerben felvesszük és a kapott oldatot semlegesítjük vagy meglúgosítjuk. Eljárásunk d) változata szerint valamely (VI) általános képletű vegyületet dezoxigénezünk. A reakciót a nitronoknak a megfelelő iminekké történő átalakításánál szokásos módszereivel végezhetjük el. A rendelkezésre álló módszerek megválasztásánál természetesen ügyelnünk kell arra, hogy a (VI) általános képletű kiindulási anyag a nitron-csoporton kívül más reakcióképes csoportokat is tartalmaz (különösen az 1-helyzetű szubsztituensben levő hidroxil-csoportok), melyek a reakcióban nem vehetnek részt. A (VI) általános képletű vegyületek dezoxigénezését előnyösen enyhe katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el; katalizátorként előnyösen Raney-nikkelt alkalmazhatunk és a reakciót előnyösen iners szerves oldószerben végezhetjük el. Oldószerként pl. alkanolokat (pl. metanolt vagy etanolt), étereket (pl. dioxánt) etilacetátot stb. alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Eljárásunk e) változata szerint a (VII) általános képletű vegyületek hidrolízisét és dekarboxilezését önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (VII) általános képletű vegyületet bázikus körülmények között a megfelelő 3-karbonsavas sóvá hidrolizáljuk (alkálifémhidroxidok pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid; alkáliföldfémhidroxidok pl. kálciumhidroxid stb., alkálifémkarbonátok pl. káliumkarbonát stb. vagy tercier szerves bázisok segítségével), majd a hidrolizált termék dekarboxilezése állás közben lassan vagy melegítés hatására gyorsabban lejátszódik. A dekarboxilezés megsavanyításkor gyakorlatilag spontán bekövetkezik. Savas körülmények között a hidrolízis és a dekarboxilezés egyetlen munkamenetben elvégezhető. Eljárásunk f) változata szerint az n = 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű vegyületek oxidatív hidrolízisével állítjuk elő. E célra az olefineknek diolokká történő átalakítására önmagukban ismert módszereket alkalmazhatunk. A megfelelő módszer kiválasztásánál természetesen ügyelnünk kell arra, hogy a (VIII) általános képletű kiindulási anyagok az 1-helyzetű szubsztituensekben levő olefines kettőskötésen kívül más oxidálható csoportokat (pl. a 4-helyzetű nitrogénatom) is tartalmaznak, és a reakcióban e csoportok nem vehetnek részt. A (VIII) általános képletű vegyületeknek a megfelelő dióihoz vezető oxidatív hidroxilezését előnyösen pl. káliumpermanganát segítségével végezhetjük el. A reakciót előnyösen aceton/víz, piridin/víz, aceton/trietilamin/víz vagy aceton/puffer-oldat (pl. nátriumacetát-ecetsav puffer) elegyben végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet általában kb. 0 C° és szobahőmérséklet közötti érték lehet. Az n = 1 definíciónak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket eljárásunk g) változata szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű epoxidot a megfelelő diollá hidrolizálunk. A hidrolízist általánosan használatos módszerekkel végezhetjük el. Előnyösen savas körülmények között (pl. vizes kénsav, sósav stb.) és célszerűen vízzel elegyedő szerves oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanolok mint pl. metanol) 5 jelenlétében dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus anyagok és savaddíciós sóikká alakíthatók. A savaddíciós sók közül pl. a hidrokloridokat, hidrobromidokat, foszfátokat, szulfátokat, citrátokat, acetátokat, szukcinátokat, 10 maleinátokat, p-toluolszulfonátokat, metánszulfonátokat stb. említjük meg. A kiindulási anyagként felhasznált (II), (V), (VI), (VII) és (IX) általános képletű vegyületek újak és előállításukat az alábbiakban ismertetjük. E vegyületek önmaguk-15 ban ismert módszerekkel állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket (melyekben R4 és R5 jelentése könnyen lehasítható védő-csoport) pl. a b)eljárás változattal analóg módon a megfelelő (III) általános képletű vegyület és valamely (X) általános képletű 20 vegyület reakciójával állíthatjuk elő (mely képletben R2 , Rs , X és n jelentése a fent megadott és R'4 jelentése könnyen lehasítható védő csoport). Az X-szubsztituens jelentésével kapcsolatban az előzőekben közöltek értelemszerűen a (X) általános képletre is vonatkoznak. 25 Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, melyekben n = 2 és R4 jelentése hidrogénatom, pl. oly módon • állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet a b) eljárás-változatnál előírtakkal analóg módon valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagál-30 tatunk (mely képletben R5 és X jelentése a fent megadott), majd a kapott vegyületet az f) változat szerint oxidatív hidroxilezésnek vetjük alá. Az (V) általános képletű vegyületeket célszerűen a (XII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő 35 (mely képletben R1; R 2 , R 3 és n jelentése a fent megadot és R7 jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható védő-csoport). E vegyületek előnyös képviselője az 5-klór-2-[(2,3--dihidroxi-propil)-amino]-2'-fluor-benzofenon és az 5-40 -klór-2-{[(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil]-amino}-2'-fiuor-benzofenon. Az (V) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekből oly módon állíthatjuk elő, hogy az anilin-nitrogénatomra aminoacetil-csoportot viszünk be, majd a jelenlevő védő-csopor-45 tokát lehasítjuk. Az aminoacetilcsoportnak az anilin-nitrogénatómra való bevitelére a szakember által jólismert egy vagy több lépéses módszerek alkalmazhatók, pl. az alábbi eljárások: 1. Glicinklorid-hidrokloriddal történő reagáltatás. 50 2. Karbobenzoxiglicinhalogeniddel való reagáltatás, majd a karbobenzoxi-csoport lehasítása. 3. Azidoacetil-csoport bevitele (pl. azidoacetilkloriddal való reagáltatás vagy előbb klóracetilkloriddal, majd nátriumaziddal való reagáltatás útján), majd az azido-55 csoportnak amino-csoporttá való redukciója. A jelenlevő védő-csoportok lehasítását szokásos módszerekkel végezhetjük el. Megemlítjük, hogy a védőcsoportok eltávolítását nem feltétlenül az amirioacetilcsoport bevitele után kell elvégeznünk. 60 Az (V) általános képletű vegyületek izolálása — mint már említettük — nem minden esetben szükséges és lehetséges, mivel az (V) általános képletű vegyületek egyes esetekben az előállításuknál alkalmazott reakciókörülmények között spontán ciklizálódnak. 65 A (XII) általános képletű vegyületeket oly módon ál-3
