167768. lajstromszámú szabadalom • Rljátád benzodiazepin-származékok előállítására
3 167768 4 d) valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1( R 2 , R 3 és n jelentése a fent megadott) dezoxigénezünk; vagy e) valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rlt R 2 , R 3 és n jelentése a fent megadott és R6 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) hidrolizálunk és dekarboxilezünk; vagy f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben n = 1 és Rlt R 2 és R 3 jelentése a fent megadott, valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rlt R 2 , és R 3 jelentése a fent megadott) oxidatív hidroxilezésnek vetünk alá; vagy g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben n = 1 és Rx, R2 és R3 a fenti jelentésű, valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben Rx, R 2 és R 3 a fenti jelentésű) hidrolizálunk; és h) kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. Az a) eljárás-változatnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek az 1-helyzetű szubsztituensben egy vagy több olyan védő-csoportot tartalmaznak, melyek önmagukban ismert módszerekkel kíméletes körülmények között könnyen lehasíthatok. E célra pl. az alábbi védőcsoportok jöhetnek tekintetbe: acilcsoportok (pl. legfeljebb 4 szénatomos alkanoil-csoportok, pl. acetil- vagy propionil-csoport; vagy benzoil-csoport), tercier butil-csoport és tetrahidropiranil-csoport. Két szomszédos hidroxil-csoportot egy kétvegyértékű csoport is védhet (pl. izopropilidén-csoport). A fenti csoportokon kívül bármely más védőcsoport is felhasználható, mely találmányunk céljainak megfelel, azaz kíméletes körülmények között a molekula más részeinek károsodása nélkül könnyen lehasítható. A (II) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: 7-klór-l-(2,3-diacetoxi-propil)-5-(2-nuor-fenil)-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; 7-klór-l-(2,3,4-triacetoxi-butil)-5-(2-fiuor-fenil)-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; 7-klór-l-(2,3-diacetoxi-propil)-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on; l-(2,3-diacetoxi-propil)-5-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-7-jód-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; l-(4-acetoxi-2,3-dihidroxi-butil)-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. A védő-csoport(ok) lehasításánál alkalmazott körülmények természetesen a védő-csöport(ok) jellegétől függnek; ezenkívül ügyelnünk kell arra, hogy a molekula más részei ne károsodjanak és változatlanok maradjanak, így pl. az acil-csoportokat (pl. acetil-csoportot) lúgos körülmények között, míg a tetrahidropiranil-csoportot, tercier butil-csoportot és izopropilén-csoportot savas körülmények között távolíthatjuk el. A tercier butil-csoport lehasítására pl. trifluorecetsavat alkalmazhatunk. Az acetil-csoport lúgos közegben való lehasítását pl. alkálifémalkoholátokkal (pl. nátriummetiláttal) vagy ammóniával hajthatjuk végre. Amennyiben az acetilcsoportot alkálifémalkoholáttal hasítjuk le, előnyösen oly módon járhatunk el, hogy az egy vagy több acetil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagot kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban) felvesszük, majd számított mennyiségű alkálifémalkoholátnak (pl. nátriummetilátnak) ugyanazzal a kis szénatomszámú alkanollal (pl. metanollal) képezett oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet bizonyos ideig (pl. 1—5 órán át) adott esetben keverés közben szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Természetesen fordított adagolási sorrendet is alkalmazhatunk, mikoris az egy vagy több 5 acetil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület alkoholos oldatát adjuk a megfelelő alkálifémalkoholátnak ugyanazzal az alkanollal képezett oldatához. Az acetil-csoport ammóniával történő lehasításánál pl. oly módon járhatunk el, hogy az egy vagy több ace-10 til-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet megfelelő, vízzel elegyedő szerves oldószerben felveszszük (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. metanolban) majd tömény ammóniát adunk hozzá és a reakcióelegyet hosszabb időn át (pl. 10—20 órán át) adott 15 esetben keverés közben szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Eljárásunk b) változata szerint valamely (III) általános képletű kiindulási anyagot valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakció során a ben-20 zodiazepin-váz 1-helyzetébe alkil-csoportot viszünk be. Az ilyen alkilezési reakciók elvben ismertek. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (III) általános képletű benzodiazepin-vegyület 1-alkálifém-származékát reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyülettel. Az eljárás 25 előnyös foganatosítási módja szerint a (III) általános képletű vegyületet — a (IV) általános képletű halogeniddel való reagáltatás előtt — alkálifémet tartalmazó; erős bázissal hozzuk reakcióba, vagy a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját ilyen bázis jelenlétében vé-30 gezzük el. Bázisként pl. alkálifémalkoholátokat (pl. nátriummetilátot), alkálifémhidrideket (pl. nátriumhidridet stb.) alkalmazhatunk. Célszerűen iners szerves oldószer (pl. dimetilformamid, dimetilszulfoxid, alkanolok stb.) jelenlétében dolgozhatunk. 35 A (IV) általános képletű vegyületekben X jelentése előnyösen halogénatom, különösen klór-, vagy brómatom; e halogénatom a reakcióban kilép. A (IV) általános képletű vegyületekben X halogénatomon kívül természetesen halogénatomokkal egyenértékű más kilépő 40 csoportot is jelenthet, pl. arilszulfoniloxi-csoportot (pl. toziloxi-csoportot) vagy alkil-szulfoniloxi-csoportot (pl. meziloxi-csoportot). A (IV) általános képletű vegyületek előnyös képviselője a 3-klór-l,2-propán-diol. Eljárásunk c) változata szerint valamely (V) általános 45 képletű vegyületet ciklizálunk. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakció általában már spontán lejátszódik. A reakcióelegyet adott esetben hosszabb időn át állni hagyjuk és/vagy melegítéssel gyorsítjuk az átalakulást. A reakciót lúgos, semleges vagy 50 savas közegben végezhetjük el, előnyösen azonban semleges vagy különösen előnyös bázikus körülmények között dolgozhatunk. A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben végezhetjük el. E célra pl. szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.), halogénezett szénhidrogéneket 55 (pl. kloroformot, metilénkloridot stb.), étereket (pl. dioxánt stb.), jégecetet, dimetilformamidot stb. alkalmazhatunk. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és — az oldószertől függően — szobahőmérséklet és kb. 150 C° közötti hőmérséklet-tartományban dolgoz-60 hatunk. Nyomás alkalmazása lehetséges, azonban a legtöbb esetben külön előnyt nem biztosít. Az (V) általános képletű vegyületeket gyakran nem lehet és nem szükséges izolált alakban felhasználni, minthogy az előállításuknál alkalmazott reakciókörülmények között 65 spontán ciklizálódnak. Az (V) általános képletű vegyü-2
