167756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 35, 5R, 6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3- karbonsav- 1(S)-OXID acetonos szolvátjának előállítására
5 167756 6 sen 9,5 pH-értékű nátriumfoszfát—nátriumhidrogénkarbonát oldatot alkalmazunk, amely körülbelül 7-es pH-értékű vizes extraktumot ad. Bármilyen oldószert és kicsapási módszert alkalmazunk, ügyelnünk kell arra, hogy a penicillin G—1(S)-oxidot- vagy annak acetonos szolvátját viszonylag alacsony hőmérsékleten különítsük el; magasabb hőmérsékletekéi! ugyanis a termék bomlik. A műveleteket előnyösen 25 C°-nál alacsonyabb, célszerűen 10 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. Kiindulási anyagként tisztított penicillin G-sót is felhasználhatunk, azonban az oxidációt megfelelő hatásfokkal hajthatjuk végre akkor is, ha szennyezett kiindulási anyagot, például penicillin G-t tartalmazó szűrt fermentlevet alkalmazunk. Ez abból a szempontból is előnyös, hogy így a szabad penicillin G-t 1(S)-oxidja formájában stabilizálhatjuk. Ha kiindulási anyagként fermentlevet használunk fel, a fermentlevet szűrhetjük, majd például erős savval megsavanyítjuk, és a savas oldatot szerves oldószerrel extraháljuk. így a penicillin G szerves oldószeres oldatát kapjuk. Az extrakcióhoz előnyösen olyan oldószereket használunk fel, amelyek az oxidációs reakció szempontjából közömbösek. Oldószerként például a korábban felsorolt vízzel nem elegyedő anyagokat alkalmazhatjuk. A szerves oldószeres kivonatot kívánt esetben vizes lúgoldattal (például alkálifém-karbonát- vagy -hidrogénkarbonát-oldattal, előnyösen nátrium- vagy káliumkarbonát-oldattal), extrahálhatjuk, és az így kapott lúgos vizes oldatot használjuk fel az oxidációs lépés kiindulási anyagaként. A lúgos vizes oldathoz adott esetben pufferanyagokat is adhatunk. A fentiekből nyilvánvaló, hogy a penicillin G elkülönítése a fermentléből nagymértékben leegyszerűsíthető, és lényegesen gazdaságosabbá tehető, ha a penicillin G-t penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátjává alakítjuk. A penicillin G—l(S)-oxid kialakításával a penicillin G-t stabilizálhatjuk, és így kiküszöbölhetjük a bomlásból származó veszteségeket. A penicillin G—l(S)-oxid előállítása a legtöbb esetben nem jelent fölösleges reakciólépést, hiszen például a cefalosporinvegyületek szintézise során a kiindulási penicillin-származékokat amúgy is a megfelelő szulfoxid-vegyületekké kell alakítani. A penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátjának előállítása a szolvatálatlan vagy szolvatált penicillin G—l(S)-oxidból — elsősorban a fermentorból elkülöníthető nyers hidráit termékből — azzal az előnynyel jár, hogy a penicillin G—l(S)-oxidot lényegében vízmentes formában különíthetjük el, és ugyanakkor a nyers terméket gyakorlatilag tökéletesen megtisztíthatjuk a szennyezésektől. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátja A fenti vegyület előállítása során a penicillin G N-etil-piperidiniumsóját vizes közegben oxidáljuk, majd a kapott szülfoxid-vegyületet szárítás nélkül acetonban szuszpendáljuk. 800 ml 37 súly%-os vizes ecetsavas perecetsav-oldatot (4,4 mól) keverés közben, 15 perc alatt 1790 g (4 mól) penicillin G N-etil-piperidiniumsó 5 liter vízzel készített szuszpenziójához adunk, miközben a hőmérsékletet + 1 C° és + 6 C° közötti értéken tartjuk. A kapott 5 oldathoz +1 C° és +3 C° közötti hőmérsékleten, 30 perc alatt 4,4 liter 1 n sósavoldatot (4,4 mól) adunk, majd a szuszpenziót egy órán át +2 C°-on keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrőlepényt 4x1 liter vízzel mossuk, majd vákuumban leszívatjuk. 2140 g fehér, 10 szilárd anyagot kapunk, amelynek víztartalma Kari Fischer elemzés alapján 36,7%. 50 g így kapott, nedves szilárd anyagot 50 ml acetonban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 2 órán át 0 C°-on keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 50 ml 15 hideg acetonnal mossuk, majd 16 órán át vákuumban 35 C°-on szárítjuk. 34,7 g (91,2%) penicillin G—1(S)-oxid acetonos szolvátot kapunk; op.: 156 C°, (a)^ : + + 242° (c =1,00, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban); vmax (Nujol): 3408 (NH), 1794 (ß-lak-20 tám), 1745 (COOH), 1708 (aceton), 1679 és 1057 (CONH) és 973 cm"1 (S = 0). T (DMSO-d6 ): 2,13 (dublett, J 9 Hz, CONH), 2,75 (szingulett, fenil-protonok), 4,23 (kettős dublett, J 4,5 és 9 Hz, C—6H), 4,63 (dublett, J 4,5 Hz, C—5H), 5,68 25 (szingulett, C—3H), 6,41 (szingulett, CH2 CO), 7,94 (szingulett, aceton), 8,44, 8,82 (két szingulett, C—2 Me2 ). Elemzés C18 H 24 N 2 0 6 S képlet alapján: Számított: C: 55,9% H: 5,8% S: 7,9% N: 6,9% 30 Talált: C: 55,5% H: 5,9% S: 7,9% N: 6,9% 2. példa 35 Penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátja A fenti vegyület előállítása során a penicillin G N-etil-piperidiniumsóját vízben oxidáljuk, majd a nedves szulfoxid-vegyületet acetonban szuszpendáljuk. 40 Az 1. példában leírt eljárást nagyobb méretekben valósítjuk meg. 2240 g (5 mól) penicillin G-N-etil-piperidiniumsóból az 1. példában leírt módon 2307 g nedves szulfoxid-vegyületet állítunk elő (víztartalom Karl Fischer elemzés szerint 26,9%). 1310 g így ka-45 pott nedves szilárd anyagot 48 órán át vákuumban 50 C°-on szárítunk; ekkor 1000 g részlegesen megszárított terméket kapunk (víztartalom: 4,4%). 50 g így kapott terméket 50 ml acetonban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 3 órán át 0 C°-on keverjük. A szilárd 50 anyagot leszűrjük, 50 ml hideg acetonnal mossuk, és 16 órán át vákuumban 35 C°-on szárítjuk. 54,5 g (94,3%) penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátot kapunk; op.: 155 C°; (a)?? =+240° (c =1,00, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban). 55 3. példa Penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátja 60 A fenti vegyület előállítása során penicillin G-káliumsót vizes közegben oxidálunk, majd a részlegesen szárított szulfoxid-vegyületet acetonban szuszpendáljuk. 74,7 g (0,20 mól) penicillin G-káliumsó 225 ml vízzel 65 készített oldatához keverés közben, 30 perc alatt 40 ml 3
