167756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 35, 5R, 6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3- karbonsav- 1(S)-OXID acetonos szolvátjának előállítására

7 167756 38 súly%-os vizes ecetsavas perecetsav-oldatot (0,22 mól) adunk, miközben az elegyet 0—3 C°-on tartjuk. Az elegyhez ezután 0 C° és -f 1 C° közötti hőmérsékleten 30 perc alatt 225 ml körülbelül 1,16 n sósavoldatot adunk. A szuszpenziót 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, 3 x 100 ml vízzel mossuk, és 16 órán át vákuumban 50 C°-on szárítjuk. 67,3 g fehér, porszerű, 2,2% víztartalmú anyagot kapunk. 50 g így kapott anyagot 75 ml acetonban szuszpendálunk és a szuszpenziót 2 órán át — 5 C°-on keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 2 x 50 ml hideg acetonnal mossuk, majd 16 órán át vákuumban 35 C°-on szárítjuk. 57,1 g (94,1%) penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátot kapunk; op.: 152 C°; (a)g> =243° (c=l,00, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban). 4. példa Penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátja A fenti vegyület előállítása során nyers penicillin G-káliumsót vizes közegben oxidálunk, majd a részlegesen szárított szülfoxid-vegyületet acetonban szuszpendáljuk. — 74,7 g nyers penicillin G-káliumsó (a fermentlé butilacetátos kivonata és káliumkarbonát reakciójával kapott, körülbelül 79%-os tisztasági fokú termék) 225 ml vízzel készített oldatához keverés közben 30 perc alatt 40 ml 38 súly%-os vizes ecetsavas perecetsav-oldatot adunk, miközben az elegyet 0—3 C°-on tartjuk. Az elegyhez oltókristályt adunk, és ezután 1 óra alatt 225 ml körülbelül 1,16 n sósavoldatot adagolunk be oly módon, hogy az első részleteket igen lassú ütemben juttatjuk az elegybe. Gyorsabb adagolás hatására gumiszerű termék válna ki. A savadagolás alatt az elegy hőmérsékletét — 3 C° és 0 C° közötti értéken tartjuk. A szuszpenziót 1 órán át — 5 C°-on keverjük, majd szűrjük és a szűrőlepényt 3 x 100 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot 16 órán át vákuumban 50 C°-on szárítjuk. 58,0 g halványbarna, porszerű anyagot kapunk; víztartalom: 8,5%. 50 g így kapott anyagot 75 ml acetonban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 2 órán át — 5 C°-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, 2 x 50 ml hideg acetonnal mossuk, majd vákuumban 16 órán át 35 C°-on szárítjuk. 52,7 g (94,2%) penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátot kapunk; op.: 153 C°, (a)g* = +240 C° (c =1,00, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban). 2. példa Penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátja A fenti termék előállítása során a penicillin G-káliumsót aceton-víz elegyben oxidáljuk. 74,7 g (0,20 mól) penicillin G-káliumsó 135 ml vízzel és 45 ml acetonnal készített, 0 C°-os oldatához keverés közben 40 ml 38 súly%-os vizes ecetsavas perecetsavoldatot (0,22 mól) adunk 15 perc alatt. Az elegyhez ezután 0 C°-on, 15 perc alatt 26 ml (0,30 mól) tömény sósavoldatot adunk. A kapott szuszpenziót 2 órán át — 5 C°-on keverjük, majd szűrjük, és a szűrőlepényt 2 x 50 ml hideg acetonnal mossuk. A szilárd anyagot 16 órán át vákuumban 35 C°-on szárítjuk. 77,5 g (94,8%) penicillin G—l(S)-oxid-acetonos szol vátot kapunk; op.: 152 C°, (a)^0

= +241° (c =1,00, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban). 5 7. példa Penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátja 10 A fenti termék előállítása során nyers penicillin G-káliumsót vizes acetonban oxidálunk. A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 7,47 g nyers penicillin G-káliumsó-15 ból (a fermentlé butilacetátos kivonata és káliumkarbonát reakciójával kapott, körülbelül 79%-os tisztasági fokú termék) indulunk ki. 60,6 g (93,4%) szürke, szilárd penicillin G—l(S)-oxid-acetonos szolvátot kapunk; op.: 147 C°, (ajg +238° (c =1,00, 3%-os vizes 20 nátriumhidrogénkarbonát-oldatban). 8. példa 25 Penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátja A fenti termék előállítása során penicillin G-N-etil-piperidiniumsót acetonos közegben oxidálunk. 89,7 g (0,20 mól) penicillin G-N-etil-piperidiniumsó 30 90 ml acetonnal készített, —10 C°-os szuszpenziójához keverés közben, 15 perc alatt 40 ml 38 súly%-os vizes ecetsavas perecetsav-oldatot (0,22 mól) adunk. A kapott oldathoz -10 C°-on 20 perc alatt 7,8 ml (0,15 mól) tömény kénsavoldatot adunk. A képződött 35 szuszpenziót 1 órán át —10 C°-on keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük és 2 X 75 ml hideg acetonnal mossuk. A terméket vákuumban 16 órán át 35 C°-on szárítjuk. 75,0 g (92,0%) penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátot kapunk; op.: 145 C°, (a)g* = +238° 40 (c =1,00, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban). 9. példa 45 Penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátja A fenti termék előállítása során a penicillin G-t tartalmazó fermentlevet butilacetáttal extraháljuk, a butil-50 acetátos kivonatot nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk, a lúgos-vizes oldatot oxidáljuk, majd a részlegesen szárított szulfoxid-vegyületet acetonban szuszpendáljuk. a) A penicillin-tartalmú szűrt fermentlevet meg-55 savanyítjuk, majd butilacetáttal extraháljuk. 6 liter így kapott butilacetátos oldatot, amely 156 g penicillin G-t tartalmaz, 48,3 g nátriumkarbonát 600 ml vízzel készített oldatával extrahálunk. A nátriumkarbonát menynyisége ekvivalens a butilacetátos extraktum teljes sav-60 tartalmával. A vizes extraktumhoz 15 perc alatt, 5 C°nál alacsonyabb hőmérsékleten addig adunk 37,7 /o"OS ecetsavas perecetsav-oldatot, amíg az elegy keményítőkáliumjodid indikátorpapírral vizsgálva már fölösleges mennyiségű oxidálószert tartalmaz (körülbelül 75 ml 65 oldatra van szükség). Az oldatot további 10 percig ke-4