167756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 35, 5R, 6R-2,2-dimetil-6-fenilacetamido-penam-3- karbonsav- 1(S)-OXID acetonos szolvátjának előállítására

167756 3 4 nyers penicillin G-ből indulunk ki. A penicillin G— 1(S)-oxid további hátrányos tulajdonsága, hogy kristályvizét igen nehezen adja le. Vízmentes terméket még 48 órán át 50 C°-on, vákuumban végzett szárítással sem sikerült előállítani, magasabb hőmérsékleten pedig az l(S)-oxid bomlásra hajlamos. Következésképpen a penicillin G—l(S)-oxid, elsősorban a fermentációs eljárással és azt követő oxidációval előállított, viszonylag szennyezett termék nem használható fel kiindulási anyagként olyan szintézisekhez, amelyek vízmentes körülményeket igényelnek. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletű penicillin G—l(S)-oxid acetonnal kristályos szolvátot képez. Ez a szolvát lényegében vízmentes, és igen előnyösen használható fel nagy tisztaságú, vízmentes penicillin G—l(S)-oxid elkülönítéséhez. Ez a szolvát sok kémiai reakcióban egyenértékű a tiszta penicillin G—1-(S)-oxiddal. A szolvátban az aceton és a penicillin G—l(S)-oxid mólaránya körülbelül 1 : 1. A penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátját a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a penicillin G—1-(S)-oxidot vagy annak más oldószerrel képezett szolvátját, például hidrátját acetonnal kezeljük. Az acetonos szolvát előállítása során a penicillin G—l(S)-oxidot aceton jelenlétében kicsapjuk, vagy a penicillin G—l(S)-oxid egyéb oldószerrel képezett, szilárd szolvátját — például hidrátját — acetonnal kezeljük. Rendkívül figyelemreméltó az a jelenség, hogy acetonos kezelés hatására még fölös mennyiségű víz jelenlétében is aceton-szolvát keletkezik hidrát helyett. Az acetonos szolvátot úgy csaphatjuk ki, hogy valamely penicillin G—l(S)-oxid-só oldatához, például vizes oldatához, vagy szuszpenziójához aceton jelenlétében savat adunk. A kicsapást rendszerint— 20 C° és + 80 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, például —10 C°-on végezzük. Penicillin G—l(S)-oxid-sóként alkálifémsókat, például nátrium- vagy káliumsót, vagy szerves ammónium-sókat, például tri-rövidszénláncú alkil-ammóniumsókat (így trietilammónium-sót), piperidinium-sót, N-rövidszénláncú alkil-piperidinium-sókat (így N-etil-piperidinium-sót) vagy benzilammónium-sót alkalmazhatunk. Az említett vegyületekben a „rövidszánláncú alkil" megjelölés 1—6 szénatomos csoportokat jelent. A kicsapás során az elegy pH-ját körülbelül 3-nál kisebb értékre, például 1,0—-2,5 értékre állítjuk be. A kicsapáshoz előnyösen sósavat, kénsavat vagy salétromsavat használunk fel, azonban hangyasavat vagy foszforsavat is alkalmazhatunk. A kiválás teljessé tétele érdekében a penicillin G—l(S)-oxid oldatát hűtjük. Az acetonos szolvátot úgy is előállíthatjuk, hogy a penicillin G—l(S)-oxid-hidrátot acetonban szuszpendáljuk. Az acetonos szolvát ebben az esetben anélkül alakul ki, hogy a penicillin G—l(S)-oxid teljes mennyisége egy adott időben oldatba menne. A reakciót előnyösen alacsony, például 10 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, célszerűen körülbelül 0 C°-on végezzük, egyes esetekben azonban magasabb hőmérsékleteken is dolgozhatunk. A kiindulási anyag hidratációs foka nem döntő jelentőségű tényező; rendszerint részlegesen szárított anyagból indulunk ki. Azt találtuk, hogy a penicillin G—l(S)-oxid egyéb oldószerekkel, például metilénkloriddal és metanollal is képez szolvátot. Ezeket a szolvátokat ugyanúgy alakíthatjuk át acetonos szolváttá, mint a hidrátot; azaz a megfelelő szolvátokat fölöslegben vett acetonnal kezeljük. Az acetonos szolvátot vákuumban száríthatjuk. A szárítást szobahőmérsékletnél kissé magasabb hőmérsék-5 léten, előnyösen 45 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, például körülbelül 35 C°-on végezhetjük. A penicillin G—l(S)-oxidot valamely penicillin G-só oxidálásával állíthatjuk elő. Előnyösen úgy járunk el, hogy a penicillin G-só oldatát szerves persavval, pél-10 dául perecetsavval reagáltatjuk 50 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, például — 10 [-15 C°-on. Az oxidálószert előnyösen úgy választjuk meg, hogy a reakcióelegy ásványi savval végzett megsavanyításakor vízoldható terméket adjon. Oxidálószerként elő-15 nyösen perecetsavat alkalmazunk, azonban nátriummetaperjodátot is felhasználhatunk. Penicillin-G-sóként a korábban felsorolt bázisokkal képzett sókat alkalmazhatjuk. Az oxidációt úgy hajthajuk végre, hogy a reakcióelegy-20 hez addig adunk oxidálószert, amíg egy megfelelő reagenssel végzett vizsgálat alapján az oxidálószer már kis fölöslegben van jelen. Ezt a módszert előnyösen akkor alkalmazzuk, amikor ismeretlen tisztasági fokú penicillin G-sóból indulunk ki. Eljárhatunk úgy is, 25 hogy a reakcióelegyből időről időre mintát veszünk, és a penicillin G eltűnését például kromatográfiás vizsgálattal követjük. Ha a reakciót vizes oldatban hajtjuk végre, a terméket erős savval, például sósavval vagy kénsavval csap-30 hatjuk ki. A kivált szilárd anyagot ismert módon, például szűréssel vagy centrifugálással különítjük el. Eljárhatunk úgy, hogy az első lépésben magát a penicillin G—l(S)-oxidot csapjuk ki, és csak ezután alakítjuk át acetonos szolvátjává, sok esetben azonban 35 előnyösebbnek bizonyult, ha a leválasztást aceton jelenlétében végezzük, és így közvetlenül a penicillin G—l(S)-oxid acetonos szolvátját csapjuk ki. Az acetont közvetlenül a savanyítás előtt, vagy a savanyítás közben adhatjuk az elegyhez, eljárhatunk azonban úgy is, 40 hogy az oxidációt aceton jelenlétében végezzük. Az oxidációt kívánt esetben nem-vizes szerves oldószerben, vagy víz és szerves oldószer elegyében végezhetjük. Szerves oldószerként a reakció szempontjából közömbös anyagokat, például rövidszénláncú alifás ke-45 tonokat (így acetont), rövidszénláncú alifás észtereket (így etilacetátot vagy butilacetátot), alifás és heterociklusos étereket (így tetrahidrofuránt), N-helyettesített amidokat (így N,N-dimetil-formamidot) és klórozott szénhidrogéneket (így kloroformot) alkalmazhatunk. 50 Ha a reakcióelegyből közvetlenül a penicillin G—1(S)-oxid acetonos szolvátját kívánjuk elkülöníteni, célszerűen úgy járunk el, hogy egyéb szerves oldószereket — elsősorban a penicillin G—l(S)-oxiddal stabil szolvátokat képező oldószereket — nem alkalmazunk fölös-55 légben. Ha a reakciót vizes-szerves oldószeres elegyben, vagy adott esetben vízzel nem elegyedő szerves oldószerben végezzük, a termék elkülönítése érdekében az elegyet vizes bázissal vagy vizes pufferoldattal extrahál-60 juk, majd a vizes oldatból savanyítással kicsapjuk a terméket. A savanyításhoz erős savakat használunk fel; rendszerint sósavat vagy kénsavat alkalmazunk. Vizes bázisként alkálifém-karbonát- és -hidrogénkarbonát-oldatokat, például nátrium- vagy kálium-kar-65 bonát-oldatokat használhatunk. Pufferoldatként előnyö-2