167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

3 167749 4 R' egy VI általános képletű csoport, ahol a, a', Z és m az előzőekben megadott jelentésű; R±

hidrogénatom, benzil-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, difenilmetil-, 2,2-triklóretil-, terc-butil- vagy egy VII általános képletű, gyógyászati szempontból elfogadható észtercsoport, és X klór- vagy brómatom, és ha Rx

hidrogénatom, e vegyületek nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy XXIII általános képletű 7-acilamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert, ahol R és Rx

az előzőekben megadott jelentésű, azonban hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a) egy megfelelő oldószerben egy iminiumhalogenidképző halogénezőszerrel reagáltatunk, vagy b) egy előnyös oldószerrel készült reakcióelegyben az oldószert halogénezőszerrel reagáltatva egy iminiumhalogenid-származékot képező in situ előállított halogénezőszerrel reagáltatunk, majd a 7-acilamido-oldalláncot lehasítjuk és kívánt esetben a keletkezett 7-amino-3-cefem-4-karbonsav-származékot acilezzük és kívánt esetben a karboxilcsoportot védő észterképző csoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat sóvá alakítunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azzal a szokatlan szerkezeti sajátossággal rendelkeznek, hogy bennük a halogénatom közvetlenül kötődik a dihidrotiazin-gyűrű 3-as helyzetű szénatomjához. A cefemnevezéktan szerint a fentiekben ismertetett vegyületeket 7-amino- vagy 7-acilamido-3-halogén-3-cefem-4-karbonsavaknak, sóknak és észtereknek nevezzük. A jelen szabadalmi leírás kidolgozása előtt ismertek voltak a 3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsavészterek és a 3-brómmetil-2-cefem-4-karbonsavészterek. Az ismert 3-brómetil-származékot a cefalosporin antibiotikumok előállításakor intermedierként használják. Ezekkel az intermedierekkel szemben a 3-halogén-3-cefem-4-karbonsavak különösen kiemelkedő antibiotikus hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás értelmében a 7-amino- és 7-acilamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsavésztereket közepesen erős reakciókörülmények között halogénezzük, amikor 7-amino, illetve 7-acilamido-3-halogén-3-cefem-4-karbonsavésztereket kapunk. A cefalosporinokról szóló irodalomban jól ismert, könnyen hasítható észtercsoportok jelenléte esetén az előállított 3-halogén-észter-származékokat az észtercsoport ismert eljárásokkal való eltávolításával szabad savvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított 7-amino-3-halogén-3-cefem-4-karbonsavakat a 7-acilamido-3-halogén-3-cefem-4--karbonsav antibiotikumok előállítására acilezhetjük. A 7-acilamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsavészter közvetlen halogénezéssel, majd az észtercsoport hasításával, vagy a 7-amino-3-halogén-3-cefem-4-karbonsav vagy ennek észter-származékának acilezésével előállított 7-acilamido-3-halogén-3-cefem-4-karbonsavak értékes antibiotikumok, amelyekkel gátolható az állati és növényi patogén mikroorganizmusok növekedése. A találmány tárgya eljárás új típusú cefalosporinok előállítására. A találmány tárgya részletesebben eljárás a 7-acilamido-3-halogén-3-cefem-4-karbonsavak előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás a 3-halogén-szubsztituált cefalosporin-alapvegyületek, a 7-amino-3--halogén-3-cefem-4-karbonsavak és ezek észtereinek és sóinak előállítására. A találmány szerinti eljárással előállíthatjuk az I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfo-5 gadható sóit is, ha az I általános képletben R és X az előzőekben megadott jelentésű és R1 hidrogénatom. A szabadalmi leírás egészében 1—6 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat, például metil-, etil-, n-propil-, izopropíl-, n-butil-, 10 szek-butil-, n-amil-, izoamil- vagy n-hexil-csoportot; 1—3 szénatomos cianoalkilcsoport alatt például ciánoméul-, 2-cianometil-, 3-cianopropil- vagy 2-cianopropil-csoportot; 2—4 szénatomos alkanoilcsoport alatt acetil-, propionil- vagy butirilcsoportot; 2—4 szénatomos halo-15 génalkanoilcsoport alatt klóracetil-, brómacetil-, 2-klórpropionil- vagy 3-brómbutiril-csoportot; 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alkilcsoportokat, mint például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-cso-20 portot; míg 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport alatt metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy n-butöxicsoportot értünk. Halogénatom alatt klór- vagy brómatomot értünk. 25 A halogénbenzoilcsoport klóratommal vagy brómatommal szubsztituált benzoilcsoportot, mint például 4-klórbenzoil-, 4-brómbenzoil- vagy 2,4-diklórbenzoilcsoportot jelent. 30 Az előzőekben megadott csoportok közül azok, amelyeket a VIII általános képlettel adunk meg, ahol az általános képletben m =0, például a következők: fenil-acetil-, 4-metilfenil-acetil-, 3-etilfenil-acetil-, 4-izopropilfenil-acetil-, 2-metilfenil-acetil-, 4-klórfenil-35 -acetil-, 4-nitrofenil-acetil-, 4-brómfenil-acetil-, 2,4-diklórfenil-acetil-, 3-bróm-fenil-acetil-, 4-jódfenil-acetil-, 2-fluorfenil-acetil-, 3,4-dihidroxifenil-acetil-, 4-hidroxifenil-acetil-, 3-hidroxi-fenil-acetil-, 2,6-dimetoxifenil-acetil-, 3-karboxifenil-acetil-, 4-aminofenil-acetil-, 3-eto-40 xifenil-acetil-, 4-metoxifenil-acetil-, 3,4-dimetoxifenil-acetil-, 4-terc-butoxifenil-acetil-, 2-karboxifenil-acetil-, 3-klór-4-metilfenil-acetil- vagy 3-nitrofenil-acetil-csoport. Ha a VIII általános képletben m= 1 és Z oxigénatom 45 úgy például a következő csoportokat kapjuk: fenoxiacetil-, 4-hidroxifenoxi-acetil-, 3-hidroxifenoxi-acetil-, 4-klórfenoxi-acetil-, 3-brómfenoxi-acetil-, 3-etilfenoxiacetil-, 4-metilfenoxi-acetil-, 3-hidroxi-3-metilfenoxi-acetil-, 4-aminofenoxi-acetil-, 3-nitrofenoxi-acetil-, 2-50 -karboxifenoxi-acetil-, 2-klórfenoxi-acetil-, 4-terc-butilfenoxi-acetil-, 4-metoxifenoxi-acetil-, 3,4-dimetoxifenoxi-acetil-, 2-aminofenoxi-acetil-, 4-izopropoxifenoxi-acetilvagy 4-nitrofenoxi-acetil-. Ha a VIII általános képletben m = 1 és Z kénatom, 55 úgy a következő csoportokat kapjuk: fenilmerkapto-acetil-, 4-klórfenilmerkapto-acetil-, 3-hidroxifenilmerkapto-acetil-, 3,4-dimetilfenilmerkapto-acetil-, 4-aminofenilmerkapto-acetil-, 3,4-diklórfenilmerkapto-acetil-, 3--brómfenilmerkapto-acetil-, 4-fluorfenilmerkapto-acetil-, 60 2,6-difiuorfenilmerkapto -acetil-, 4 -nitrofenilmerkapto --acetil- vagy 3-fluorfenilmerkapto-acetil-csoport. O II Ha az I általános képletben R jelentése R'—C— álta-65 lános képletű csoport, és ezen belül R' egy 4-szubsztituált 2