167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

5 167749 6 O -amino-4-karboxibutil-csoport, úgy az R'—C— általános képletű csoport a jellemző, adott esetben észterezett adipoilcsoport, ahol az észtercsoport difenilmetil-, p-nitrobenzil-, benzil-, p-metoxibenzil-, 2,2,2-triklóretilvagy terc-butil-csoport, a jellemző szubsztituált aminocsoport például acetamido-, propionamido-, klóracetamido-, benzamido-, 2,4-diklórbenzamido-, 4-brómbenzamido-, ftálimido- vagy 2,4-dinitroanilino-csoport. O II Ha az I általános képletben R jelentése R'—C— áltató lános képletű csoport, és ezen belül R' egy P—CH— általános képletű csoportot jelent, úgy a jellemző O R'—C—általános képletű acilcsoport a IX általános képletű fenil-hidroxi-acetil-csoport, ennek 0-formilszármazéka a X általános képletű csoport, az a-karboxi-a-fenil-acetil-csoport például a XI általános képletű, míg az a-szulfonil-a-fenil-acetil-csoport például a XII általános képletű csoport, továbbá azok a 2-tienil- és 3-tienil-acil-csoportok, amelyek úgy jönnek létre, hogy a fenti általános képletekben, ahol a és a' az előzőekben megadott jelentésű, a fenilcsoportot 2-tienil- vagy 3-tienil-csoporttal helyettesítjük. Abban az esetben, ha R' a V általános képletű színvagy anti-alakú csoport, az acilcsoport például a XIII, XIV, XV és XVI általános képletű csoport lehet, ahol az V, illetve a XII—XVI általános képletekben P, Y, illetve a és a' az előzőekben megadott jelentésűek. Az előzőekben ismertetett acilcsoportok például a következőkben ismertetett csoportok lehetnek: 4-metilfenil-hidroxi-acetil-, 4-hidroxifenil-hidroxi-acetil-, 3-hidroxifenil-hidroxi-acetil-, 4-aminofenil-hidroxi-acetil-, 3-brómfenil-hidroxi-acetil-, 4-klórfenil-hidroxi-acetil-, 3-metil-4-fluorfenil-hidroxi-acetil-, 2-fluorfenil-hidroxi-acetil, 4-fluorfenil-hidroxi-acetil-, 4-metoxifenil-hidroxi-acetil-, 3,4-dimetil-0-formilfenil-hidroxi-acetil-, 4-klór-0-formilfenil-hidroxi-aeetil-, 3-amino-0-formilfenil-hidroxi-acetil-, 3-bróm-0-formilfenil-hidroxiacetil-, 3,4-dimetoxi-0-formilfenil-hidroxi-acetil-, 0-acetilfenil-hidroxi-acetil-,0-acetil-4-hidroxifenil-hidroxi-acetil-, a-karboxi-4-metilfenil-acetil-, <x-karboxi-3,4-diklórfenil-acetil-, a-karboxi-4-hidroxifenil-acetil-, a-karboxi-2-metoxifenil-acetil-, «-karboxi-4-izopropoxifenil-acetil-, a-karboxi-3-hidroxifenil-acetil-, a-karboxi-4-aminofenil-acetil-, a-szulfo-4-metilfenil-acetil-, a-szulfo-3,4-diklórfenil-acetil-, oc-szulfo-4-klórfenil-acetil-, a-szulfo-4-hidroxifenil-acetil-, a-szulfo-3-metoxifenil-acetil-, a-oximino-4-hidroxifenil-acetil-, a-oximino-3-klórfenil-acetil-, a-oximino-4-karboxifenil-acetil-, a-metoximino-4-metilfenil-acetil-, a-metoximino-3,5-diklórfenil-acetil-, a-metoximino-4-hidroxifenil-acetil-, a-metoximino-2-aminofenil-acetil-, a-acetiloximinofenil-acetil-, a-acetiloximino-2-tienil-acetil-, a-acetiloximino-4-hidroxifenil-acetil-, a-oximino-2-tienil-acetil-, a-karboxi-2--tienil-acetil-, a-karboxi-3-tienil-acetil-, a-metoximino-2-tienil-acetil-, a-hidroxi-2-tienil-acetil-, a-hidroxi-3--tienil-acetil-, a-szulfo-2-tienil-acetil-, a-formiloxi-2-tienil-acetil-, a-acetoxi-2-tienil-acetil- vagy a-metoximino-2-tienil-acetil-csoport. Abban az esetben, ha az előzőekben megadott általános képletben R' egy R"—CH2

— általános képletű csoportot jelent, úgy az I általános képletű vegyületek acilcsoportjai például a következők lehetnek: 2-tienil-acetil-, 3-tienil-acetil-, 2-furil-acetil-, oxazolil-2-acetil-, tiazolil-2-acetil- és a tetrazolil-1-acetil-csoport, amely utóbbit a XVII képletben mutatjuk be. O Ha az I általános képletben R jelentése R'—C— általános képletű csoport, és ezen belül R' egy VI általános képletű csoportot jelent, ahol a, a', Z, m az előzőekben I megadott jelentésű, úgy az R'—C= O acilcsoport például N-(fenil-acetimidoil)-aminoacetil-, N-(fenoxi-acetimidoil)-aminoacetil-, N-(fenilmerkapto-acetimidoil)-aminoacetil-, N-(5-klórfenilmerkapto-acetimidoil)-aminoacetil-, N-(4-metoxifenil-acetimidoil)-aminoacetil-, N-(2,6-dimetoxifenil-acetimidoil)-aminoacetil-, N-(4-hidroxifenoxi -acetimidoil) -aminoacetil -, N -(4 -klórfenoxi --acetimidoil)-aminoacetil-, N-(4-nitrofenil-acetimidoil)-aminoacetil-, N-(3,4-dimetilfenil-acetimidoil)-aminoacetil -, N-(4-fluorfenoxi-acetimidoil)-aminoacetil-csoport, vagy hasonló mono- és diszubsztituált csoport lehet. A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan XVIII általános képletű 3-halogén-cefalosporinokat állítunk elő, ahol a, a', Z és m az előzőekben megadott jelentésűek és X klóratom. Ezek közé a vegyületek közé tartozik például a 7-fenil-acetamido-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7--fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(4-hidroxifenil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(4--klórfenoxi-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(4-metoxifenoxi-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, továbbá ezek gyógyászati szempontból elfogadható észterei és sói. További, előnyös tulajdonságokkal rendelkező, a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek, azok a XIX általános képlettel leírható vegyületek, ahol a XIX általános képletben R" 2-tienil-, 3-tienil-, 2-furil- vagy 1-tetrazolil-csoport és ahol X klóratom. A fenti, XIX általános képletű előnyös tulajdonságú vegyületek a 7-(2-tienil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(2 furil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(3-tienil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav és a 7-(l-tetrazolil-acetamido)-3-klór- 3- cefém-4- karbonsav, továbbá ezek gyógyászati szempontból elfogadható észterei és sói. A találmány szerinti eljárással előnyösen továbbá a XX általános képlettel leírható vegyületeket állítjuk elő, ahol a XX általános képletben P fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport (lásd az I általános képlet meghatározásakor) és Q hidroxil- vagy karboxilcsoport. A XX általános képlettel általánosan megadott vegyületcsoportba tartozik például a 7-D-fenil-hidroxi-acetil-amido-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-D-(4-klórfenil-hidroxi-acetil-amido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-D-(4--hidroxifenil-hidroxi-acetil-amido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-D-(4-matoxifenil-hidroxi-acetil-amido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(«-karboxifenil-acetamido)-3--klór-3-cefém-4-karbonsav, továbbá ezek gyógyászati szempontból elfogadható észterei és sói. Az I általános képletű 3-halogén-cefalosporinok előállítására a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3