167748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fluor-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok és szabad savak előállítására

3 167748 4 tására, amely észtereket könnyen, ismert eljárásokkal hatásos antibiotikumokká alakíthatunk át. Részletesen, a találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az I általános képletben R tienilcsoport és Rx hidrogénatom, vagy p-nitro-benzilcsoport. Az I általános képletű vegyületek, ahol R és R1 az előzőekben megadott jelentésű, előállítására a találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy egy VII általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-3-szulfonsavészter-származékot, ahol R az előzőekben megadott jelentésű; R1 egy, a fentiekben meghatározott, karboxilcsoportot védő észterképző csoport és W 1—6 szénatomos alkil-, fenil-, tolil-, halogénfenilvagy nitrofenilcsoport, egy nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, egy, a gyűrűben összesen 18, köztük 6 oxigénatomot tartalmazó éter (18-crown-6-éter) jelenlétében, — 20 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten egy M+F~ általános képletű szervetlen fluoriddal reagáltatunk, ahol M kálium-, nátrium- vagy ezüstatom; és adott esetben a megfelelő szabad sav előállítására hasítjuk a karboxilcsoportot védő észterképző csoportot. A szabadalmi leírás egészében 1—6 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoportokat, például metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, szek-butil-, n-amil-, izoamil-, n-hexil- vagy 2,3-dimetil-butilcsoportot értünk. A találmány szerinti eljárás során használt kiindulási vegyületeket a megfelelő 3-hidroxi-3-cefem-származékokból állítjuk elő. A 3-hidroxi-3-cefem-származékok előállítására a 7-acilamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsavésztert vagy a 7-amino-3-exometilén-cefám-4-karbonsavésztert nem reakcióképes oldószerben, — 80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten ózonnal reagáltatjuk, amikor a 3-exometilén-csoport telítetlen kötésének ozonidos származékát kapjuk. A megfelelő 3-hidroxi-3-cefém-4--karbonsavészter előállítására az ozonid-köztesterméket elkülönítés nélkül, in situ, enyhe redukálószerrel, például nátriumhidrogénszulfittal, előnyösen kéndioxiddal reagáltatjuk. Egy XVI általános képletű 7-amino-3-exometilén-cefám-4-karbonsavészter vagy egy 7-acilamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsavészter ozonolízisére a 3-exometilén-cefám-észter nem reakcióképes oldószerrel készült, -80 C° és 0 C° közötti hőmérsékletre hűtött oldatán ózont vezetünk át. Az exometiléncsoport telítetlen kötése az ózon hatására felhasad, in situ egy intermedier ozonid keletkezik, amit a következőkben megadottak szerint a XVII általános képletű 3-hidroxi-3-cefém-észter előállítására hasítunk (lásd az A reakcióegyenlet), A XVI és XVII általános képletekben R és Rx a már megadott jelentésű. Bár a 3-exometilén-cef-3-em-4-karbonsavak szulfoxidszármazékok előállítására ózonnal szintén reagáltathatok, a fentiekben megadott reakciókörülmények között elsősorban az exo-telítetlen-kötés reagál az ózonnal és ozonid keletkezik. A szulfoxid-származék felüloxidálásakor jön létre. Míg az exo-telítetlen vegyértékkötés ózon hatására gyorsan felhasad, a dihidro-tiazin-gyűrű kénatomjának szuloxidcsoporttá alakulása sokkal lassabban következik be. Ennek ellenére ozonolízis közben létrejöhetnek a XVIII és XIX általános képletű vegyületek. Az ózont a szintetikus és analitikai kémiában szokásosan használt ózon-generátorral, az oxigén jelenlétében 5 létrehozott elektromos kisülésekkel állítjuk elő. Ilyen ózon-generátort például a Welsback Corporation gyárt. Az ózont oxigénáramban állítjuk elő, amit azután közvetlenül a reakciótérbe vezetünk be. A bevezetett oxigénáram százalékos ózontartalma széles határok között 10 változhat; az ózonkoncentrációt a generátoron átvezetett oxigén áramlási sebességével, vagy az elektromos kisülések intenzitásával szabályozhatjuk. Az oxigéngáz ózontartalmát jodometriás titrálással, az ózon által, ismert koncentrációjú káliumjodid oldatból, szabaddá 15 tett jód nátriumtioszulfáttal való visszatitrálásával határozzuk meg. A reakcióelegybe bevezetett oxigéngáz ózontartalma nem lényeges, mégis meghatározzuk, mivel így meg tudjuk állapítani azt az időpontot, amikor a reakció teljessé válik, és a lehető legkisebbre csökkent-20 jük a túloxidált termékek keletkezésének lehetőségét. Az ozonolízist követhetjük kromatográfiával is. Például úgy járunk el, hogy ismert, kismennyiségű mintát veszünk a reakcióelegyből, az ozonidot bontjuk, és a mintában jelenlevő nem reagált kiindulási vegyület 25 és a keletkezett 3-hidroxi-3-cefém-származék mennyiségét ismert mennyiségű kiindulási vegyülettel és 3-hidxoxi-3-cefém-származékkal végzett összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával állapítjuk meg. Az ozonolízist olyan oldószerekkel foganatosítjuk, 30 amelyekben a 3-exometilén-cefém-észterek legalább részben oldódnak, és amelyek a megadott reakciókörülmények között nem lépnek reakcióba az ózonnal. Ilyen általánosan használt szerves oldószer például a metanol, etanol, etilénacetát, metilacetát és a metilén-35 klorid. A nem reakcióképes szerves oldószerhez adott kiindulási vegyület mennyisége (koncentrációja) nem befolyásolja a reakció eredményét, annyi oldószert használunk, hogy a kiindulási vegyület tökéletesen oldód-40 jon. Az ozonolízist előnyösen — 80 C° és — 50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Ha az előzőekben megadott meghatározási módszerek egyike szerint az ozonid-keletkezés befejeződött, a reak-45 cióelegyben jelenlevő fölös mennyiségű ózont nitrogén vagy oxigén átáramoltatásával eltávolítjuk. A fölös ózon eltávolítása után enyhe redukálószert, nátriumhidrogénszulfitot, kéndioxidot vagy trimetilfoszfitot adunk a reakcióelegyhez, amikor az ozonid 50 bomlik és 3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavésztert kapunk. Az ozonid bontását úgy végezzük, hogy fölös mennyiségű redukálószert adunk a reakcióelegyhez, majd — 80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten addig keverjük, míg a káliumjodid-keményítős-vizsgálat nega-55 tív eredménnyel zárul. Az ozonid-köztestermék hasítását előnyösen gázhalmazállapotú kéndioxiddal végezzük. Ezen redukálószer használata azért előnyös, mert a következő elkülönítési lépések közben teljes mértékben elpárolog a reak-60 cióelegyből, így nem nehezíti meg a reakciótermék izolálását. A 7-acilamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavészter elkülönítésére először desztilláljuk a reakcióelegyet, a száraz desztillációs maradékból pedig extraháljuk a ter-65 méket. Az N-acilezett 3-hidroxi-3-cefémésztereknek a 2